Integrering af ketamineffekter på neuronale molekylære signaturer og hjernens funktionelle og strukturelle forbindelse

Vi foreslår et mekanistisk klinisk forsøg for at identificere molekylære og billeddannende korrelater af hurtig virkning af intravenøs subanæstetisk dosis af ketamin (KET). KET er en hurtigtvirkende yderst effektiv behandling af depression og hyppigt ledsagende suicidalitet. Imidlertid forbliver dens hurtige virkningsmekanisme uklar, hvilket har hindret udvikling af metoder til at overvåge dets virkninger og udvikling af nye lægemidler med lignende virkning, men mere gunstige bivirkningsprofiler. En grundlæggende videnskabelig bottom-up tilgang til identifikation og udvikling af nye lægemiddelmidler har en høj grad af usikkerhed. Derfor lover en omvendt translationel tilgang, der først identificerer lægemiddelmål hos mennesker. Vores kliniske translationelle program har udviklet en metode til at integrere lægemiddelrelateret molekylær, hjernebilleddannelse og kliniske ændringer hos patienter for at identificere nye lægemiddelmål for psykiatriske sygdomme. Vi har med succes brugt denne metode in vivo til at karakterisere virkningsmekanismen for lithium - et guldstandardlægemiddel til bipolar lidelse. I denne ansøgning foreslår vi at anvende metoden på KETs hurtige virkningsmekanisme i behandlingen af ​​depression. Klinisk effekt af KET i depression og dens komplekse virkninger på flere hjernefysiologiske funktioner kan bedst dechifreres ved hjælp af en netværksegenskabsmetrisk tilgang. Denne tilgang er kritisk, fordi den giver indsigt i funktionen af ​​komplekse hjernenetværk (f.eks. giver grafteori-metrikker opsummerende mål for helhjerne- og lokale netværksegenskaber), som er mere tilbøjelige til at være tæt forbundet med komplekse hjerneadfærdstilstande såsom depression . Desuden er forholdet mellem neuroimaging virkninger af ketamin og dets molekylære virkninger hos mennesker blevet endnu mindre undersøgt. Dette forslag adresserer disse vigtige huller i viden. Vi vil studere 90 deprimerede forsøgspersoner (medicinfri i 2 uger) ved baseline og efter 3 alternativ-dages ketaminbehandlinger. Tredive raske kontroller vil også være undersøgelser på to punkter, men vil ikke modtage behandling. Forsøgspersonerne vil gennemgå en strukturel scanning, hviletilstand funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) og Diffusion Weighted Imaging (DWI) scanninger ved baseline og på de to tidspunkter. Ud over billeddannelse vil vi ved hjælp af en innovativ tilgang også indsamle levende neuroner fra lugteepitel ved hjælp af en blød næsebørsteprocedure til at udføre molekylær- og genekspressionsanalyse. Vi vil erhverve billeddannelse på en avanceret 7-T-scanner og anvende banebrydende analyser af hjernenetværksegenskaber og korrelere med molekylære ændringer såvel som ændringer i depressionsscore. Vi vil udføre en mediationsanalyse for at identificere specifikke molekylære/genekspressionsændringer, som forårsager forbindelsesændringer, som igen fører til hurtige antidepressive og antisucidale virkninger. Denne undersøgelse vil derfor give unikke data vedrørende billeddannelse og molekylære korrelater af hurtig antidepressiv virkning af ketamin. Derudover vil dette mekanistiske kliniske forsøg give et nyt paradigme for behandlingsovervågning og lægemiddeludvikling af nye hurtigtvirkende antidepressive terapeutiske midler.