三次リンパ構造を持つ腫瘍における PD-L1 と TIGIT を標的とする (INDIGO)

包含基準:

• 組織学的に確認されたTLS陽性の進行性または転移性NSCLC。
• NSCLCの全身治療歴がない、または化学療法およびPD1/PDL1アンタゴニストによる治療歴がある。

• コホート A: 以下の要件を満たす、全身治療を受けていない TLS 陽性 NSCLC 患者が対象:

  • PD-L1 腫瘍割合スコア < 50%
  • これまでに進行性/転移性疾患に対する全身治療を受けていない、

• コホート B: 以前に抗 PD-1/L1 療法を受けた患者は、以下の要件を満たす必要があります。

  • 完全奏効、部分奏効、または疾患の安定（少なくとも16週間）を達成し、その後抗PD-1/L1療法を受けている間に疾患が進行した患者
  • (いずれかの規制当局によって)承認された抗PD-1/L1療法を少なくとも2回受けている
  • 抗PD-1/L1療法の最後の投与から18週間以内に、RECIST v1.1で定義された疾患の進行が実証されている。
• TLS ステータスの場合: 入手可能なアーカイブ FFPE (ホルマリン固定パラフィン包埋) 腫瘍組織サンプルまたは生検によって新たに取得された腫瘍材料。 TLS 分析が Gustave Roussy (フランス、ヴィルジュイフ) または Bergonié Institute (フランス、ボルドー) の生物病理学プラットフォームによってすでに実行されている場合を除き、TLS の有無は、FFPE (ホルマリン固定法) に基づく Gustave Roussy の中央レビューによって確認される必要があります。パラフィン包埋）腫瘍組織サンプル（アーカイブされたもの、または研究目的で生検によって新たに取得されたもの）、
• 年齢 18 歳以上、
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) ≤ 1、
• 署名された同意書からの平均余命 > 3 か月、
• 患者は、RECIST v1.1 に従って定義された測定可能な疾患 (以前に照射された野の病変は、RECIST v1.1 に準拠した組み入れ時に進行していれば測定可能であるとみなされる) を有しており、少なくとも 1 つの次元 (最長) で測定できる病変が少なくとも 1 つある必要があります。スパイラル CT スキャンで > 10 mm として記録されます。
• 患者は腫瘍生検の収集とバイオマーカー研究に従わなければなりません。 腫瘍は生検のためにアクセス可能でなければなりません。

• 最初の治験治療前28日以内に得られた適切な血液学的、腎臓、代謝および肝機能：

  • ヘモグロビン ≥ 9 g/dl (患者は過去 30 日間に赤血球 [RBC] 輸血を受けていない可能性があります);絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 G/l、および血小板数 ≥ 100 G/l。
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 1.5 x 正常性上限（ULN）（広範な肝臓病変の場合は≤ 5）、およびアルカリホスファターゼ（AP）≤ 2.5 x ULN
  • 総ビリルビン ≤ ULN (肝臓病変の場合は ≤ 3)
  • アルブミン ≥ 30 g/l
  • クレアチニンレベル ≤ 1.5 x ULN または計算されたクレアチニンクリアランス (CrCl) ≧ 40 ml/min (Cockroft Gault 式による)
  • 正常な国際正規化比 (INR)、PT ≤ 1.5 x ULN、および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。
• 妊娠の可能性のある女性被験者は、無作為化前 7 日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 血清または尿による妊娠検査は、治験薬の初回投与前の 72 時間以内に、またその後は毎月再度実施しなければなりません。
• 女性と男性の両方と、その女性の妊娠の可能性のあるパートナー（WOCP）は、治療期間中、アテゾリズマブの最後の投与後少なくとも5か月間、および最後の投与後少なくとも3か月間は非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。女性にはティラゴルマブを4か月、男性には4か月。 WOCP の定義と許容される避妊方法は、完全なコアプロトコルで提供されます。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません。

• 以下を除き、過去 3 年間に悪性疾患の診断または治療を受けていない、または同時に悪性疾患を患っていないこと。

  1. 治癒目的で治療された表在性/非浸潤性膀胱癌、または上皮内基底細胞癌または扁平上皮癌。
  2. 内視鏡的に切除された消化管がんは粘膜層に限定されており、1年以上再発がありません。
• 国立がん研究所の有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）に基づく、以前の治療に起因する有害事象（AE）からグレード1以下までの回復（あらゆるグレードの脱毛症および白斑および非疼痛性末梢神経障害グレード2以下を除く） 、バージョン 5.0)。
• 患者は免疫療法のみで早期の進行を経験すべきではありません。
• 研究特有の手順の前に、自発的に署名され、日付が記入された書面によるインフォームドコンセント。
• フランスの法律に準拠した社会保障を受けている患者。

除外基準:

• -CD137アゴニストまたは抗TIGIT、抗LAG3などを含む治験中の免疫チェックポイント阻害療法による治療歴がある。
• 既知の中枢神経系悪性腫瘍 (CNS)、
• 軟髄膜疾患の病歴、
• 過去30日間の医学的または治療的介入を伴う研究への参加、
• 現在の研究への以前の登録、
• 地理的、社会的または心理的理由により、患者が研究手順に従うことができず、遵守できない場合
• 関連する治験薬またはその配合成分に対する既知の過敏症、
• アナフィラキシーの病歴、または最近の5か月以内の制御不能な喘息の病歴、
• 自由を剥奪されたり、法的保護下に置かれたりしている個人、
• 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム 1.5 mmol/L、カルシウム 12 mg/dL、または補正カルシウムが ULN を超える）、
• スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応（DRESS症候群）など、あらゆるグレードの剥脱性皮膚炎を経験した患者。
• あらゆるグレードの心筋炎を経験した患者、

• 以下の心臓の基準のいずれか:

  • 平均安静時補正 QT 間隔 (QTcF) ≥ 470 ミリ秒 (連続 3 回の心電図から取得)、
  • 安静時心電図のリズム、伝導、形態における臨床的に重要な異常。
  • MUGAまたは心エコー図によるLVEF ≤ 50% QTc延長または不整脈イベントのリスクを高めるあらゆる要因（心不全、低カリウム血症、トルサード・ド・ポアントの可能性、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死など）古い薬、または QT 間隔を延長することが知られている併用薬。
  • 過去6か月以内に以下のいずれかの処置または状態の経験：冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、不安定狭心症、コントロール不良の高血圧、うっ血性心不全、NYHAグレード≧​​2、継続治療を必要とする心室性不整脈、上室性不整脈心房細動を含む、制御不能な不整脈、出血性不整脈、または一過性脳虚血発作、脳血管障害/脳卒中、またはその他の中枢神経系出血を含む血栓性脳卒中
  • -治験治療開始前3か月以内の重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定不整脈、または不安定狭心症
• 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水があり、反復的なドレナージ処置（月に 1 回以上の頻度）が必要です。 カテーテル（PleurX など）を留置している患者も許可されます。

• 免疫刺激剤の投与により悪化する可能性がある活動性自己免疫疾患:

  • コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする被験者は、ホルモン補充の目的のみでステロイドが 1 日あたり 10 mg または 10 mg 相当のプレドニゾン以下の用量で投与される場合に適格です。
  • 全身曝露が最小限になることが知られている経路（鼻腔内、局所、局所（眼内、吸入、関節内など））によるステロイドの投与は許容されます。
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CT スキャンの前投薬）は許可されています。

• -グレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、筋無力症候群/重症筋無力症、筋炎を含むがこれらに限定されない、あらゆるグレードの自己免疫疾患または免疫不全、または免疫関連の重篤な神経学的イベントの活動性または既往歴、脳炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、横断性脊髄炎または多発性硬化症（自己免疫疾患および免疫不全のより包括的で非網羅的なリストについては、付録 2 を参照）。ただし、以下に列挙する例外を除きます。

  • コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする被験者は、ホルモン補充の目的のみでステロイドが 1 日あたり 10 mg または 10 mg 相当のプレドニゾン以下の用量で投与される場合に適格です。
  • 全身曝露が最小限になることが知られている経路（鼻腔内、局所、局所（眼内、吸入、関節内など））によるステロイドの投与は許容されます。
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CT スキャンの前投薬）は許可されています。
  • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者がこの研究の対象となります。
  • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。

  • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外される）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

    1. 発疹は体表面積の 10% 未満を覆わなければなりません
    2. 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
    3. 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪は発生していません。
• 出血素因の病歴または最近の大規模な出血イベント（すなわち、 治療前30日以内にグレード2以上の出血事象。
• 免疫抑制を必要としない移植を除く、同種幹細胞移植を含む臓器移植歴。
• 全身療法を必要とする進行中または活動性の感染症、薬剤性間質性肺疾患（ILD）、または経口または点滴ステロイドを必要とした薬剤性肺炎の病歴を有する対象を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、制御されていない特発性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、器質化肺炎および肺線維症の活動性または既往歴、および/またはその他の疾患。研究者は、被験者の研究に対する耐性や研究手順に一貫して参加する能力、あるいは胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠を損なう可能性があります。
• 結核を含む活動性感染症（病歴、身体検査、X線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査）、
• -治験治療開始前4週間以内の重度の感染症。感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染症による入院が含まれますが、これらに限定されません。

• スクリーニング時に活動性のB型肝炎またはC型肝炎を患っている。 HBVに対する抗ウイルス療法による現在の治療は除外されます。 参加するには、患者は次の条件を備えている必要があります。

  • スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性、または

  • スクリーニング時の B 型肝炎表面抗体 (HBsAb) 検査陽性、または以下のいずれかを伴うスクリーニング時の HBsAb 陰性:

    1. 総B型肝炎コア抗体（HBcAb）陰性
    2. 合計 HBcAb 検査陽性、その後の定量的 B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA < 500 IU/mL
  • また、スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陰性であるか、スクリーニング時の HCV 抗体検査陽性後に HCV RNA 検査が陰性である。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査が陽性となった患者に対してのみ実施されます。
• スクリーニングでヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症 (HIV1/2 抗体) の検査結果が陽性である。

• スクリーニング時のエプスタイン・バーウイルス（EBV）ウイルスカプシド抗原免疫グロブリンM（IgM）検査陽性

  • 急性感染または慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に示されているとおり、EBV ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査を実施する必要があります。 EBV PCR検査陽性の患者は除外される。

• -初回治療前の30日以内に弱毒生ワクチンの接種を受けている。 注: 患者が登録されている場合、治験治療を受けている間および最後の投与後 5 か月以内は、最初の投与前の 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています。
• -無作為化前6か月以内に深部静脈血栓症の現在または病歴のある患者。
• 患者は免疫療法のみで早期の進行を経験する可能性が高い。
• 研究のための生検に対する禁忌。
• -治験治療開始前42日以内に治験治療による治療。

• -治験治療開始前の4週間以内または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびIL-2を含むがこれらに限定されない）による治療、ただし以下の場合：

  • -治験治療開始前の2週間以内の全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子α[TNF-α]薬を含むがこれらに限定されない）による治療、または治験治療開始予定以下の例外を除き、治験治療中の全身性免疫抑制薬の必要性の割合。
  • 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は研究の対象となる。
  • ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
• ビタミンKアンタゴニストに基づいた経口抗凝固療法を受けている患者。 低分子量ヘパリンおよびヘパリンは許可されています。 別の抗凝固療法を受けている患者は、安定した抗凝固療法を受けていなければなりません。
• -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）がこの研究の対象となります。

• 腫瘍に関連した痛みが制御されていない患者:

  • 鎮痛剤を必要とする患者は、研究開始時に安定した処方を受けていなければなりません。
  • 緩和放射線療法の対象となる症候性病変（例、骨転移または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 必要な最小回復期間はありません。
  • さらなる成長に伴って機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移病変（例、現在脊髄圧迫と関連していない硬膜外転移）は、登録前に適切であれば局所領域療法を考慮する必要があります。
• -治験治療開始前4週間以内の大規模な外科的処置、およびスクリーニング手順に関連しない、または研究中に大規模な外科的処置の必要性が予想される。
• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、または患者を治療合併症のリスクが高くする可能性があります。