Målretning mod PD-L1 og TIGIT i tumorer med tertiære lymfoide strukturer (INDIGO)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet TLS-positiv fremskreden eller metastatisk NSCLC.
• NSCLC systemisk behandling naiv eller tidligere behandlet med kemoterapi og PD1/PDL1-antagonist.

• Kohorte A: Til patienter med TLS-positiv NSCLC, der er naive fra systemisk behandling med følgende krav:

  • PD-L1 Tumorandelsscore < 50 %
  • Ingen tidligere systemisk behandling for avanceret/metastatisk sygdom,

• Kohorte B: Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1/L1-behandling, skal opfylde følgende krav:

  • Har opnået et fuldstændigt respons, delvist respons eller stabil sygdom (mindst i 16 uger) og efterfølgende haft sygdomsprogression, mens de stadig var i anti-PD-1/L1-behandling
  • Har modtaget mindst to doser af en godkendt anti-PD-1/L1-behandling (af enhver regulerende myndighed)
  • Har vist sygdomsprogression som defineret af RECIST v1.1 inden for 18 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1-behandlingen.
• For TLS-status: tilgængelig arkiveret FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) tumorvævsprøve eller tumormateriale, der nyligt er opnået ved biopsi. Bortset fra hvis TLS-analyse allerede er blevet udført af biopatologisk platform hos Gustave Roussy (Villejuif, Frankrig) eller på Bergonié Institute (Bordeaux, Frankrig), bør tilstedeværelse eller fravær af TLS bekræftes ved central gennemgang hos Gustave Roussy baseret på FFPE (Formalin-Fixed) Paraffin-indlejret) tumorvævsprøve (arkiveret eller nyligt opnået ved biopsi til forskningsformål),
• Alder ≥ 18 år,
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 1,
• Forventet levetid > 3 måneder fra det underskrevne samtykke,
• Patienter skal have målbar sygdom (læsion i tidligere bestrålet felt kan betragtes som målbar, hvis progressiv ved inklusion i henhold til RECIST v1.1) defineret i henhold til RECIST v1.1 med mindst én læsion, der kan måles i mindst én dimension (længst diameter, der skal registreres) som > 10 mm med spiral CT-scanning.
• Patienten skal overholde indsamlingen af ​​tumorbiopsier og biomarkørundersøgelse. Tumorer skal være tilgængelige for biopsi,

• Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre-, metabolisk og leverfunktion opnået inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling:

  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dl (patienter har muligvis ikke modtaget tidligere røde blodlegemer [RBC] transfusion inden for de sidste 30 dage); absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 G/l, og blodpladetal ≥ 100 G/l.
  • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x øvre normalitetsgrænse (ULN) (≤ 5 i tilfælde af omfattende leverpåvirkning) og alkalisk fosfatase (AP) ≤2,5 x ULN
  • Total bilirubin ≤ ULN (≤ 3 i tilfælde af leverpåvirkning)
  • Albumin ≥ 30 g/l
  • Kreatininniveau ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (ifølge Cockroft Gaults formel)
  • Normal international normalized ratio (INR), PT ≤ 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før randomisering. Serum- eller uringraviditetstest skal gentages inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin og derefter hver måned.
• Både kvinder og mænd og deres kvinder af den fødedygtige potentielle partner (WOCP) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af Atezolizumab og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af Tiragolumab til kvinder og fire måneder for mænd. En definition af en WOCP og acceptable præventionsmetoder findes i den fulde kerneprotokol. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

• Ingen tidligere eller samtidig malign sygdom diagnosticeret eller behandlet inden for de sidste 3 år med undtagelse af:

  1. Overfladisk/ikke-invasiv blærekræft eller basal- eller pladecellecarcinom in situ behandlet med helbredende hensigter;
  2. Endoskopisk resektioneret GI-cancer begrænset til slimhindelaget uden recidiv i > 1 år.
• Genopretning til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hændelse (AE) afledt af tidligere behandling (eksklusive alopeci og vitiligo af enhver grad og ikke-smertefuld perifer neuropati grad ≤ 2) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) , version 5.0).
• Patienten bør ikke opleve tidlig progression på immunterapi alene.
• Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure.
• Patienter med en social sikring i overensstemmelse med den franske lov.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med CD137-agonister eller forsøgsbehandlinger med immunkontrolpunktblokade, herunder anti-TIGIT, anti-LAG3 osv.
• Kendt malignitet i centralnervesystemet (CNS),
• Anamnese med leptomeningeal sygdom,
• Deltagelse i en undersøgelse, der involverer en medicinsk eller terapeutisk intervention inden for de sidste 30 dage,
• Tidligere tilmelding til denne undersøgelse,
• Patient ude af stand til at følge og overholde undersøgelsesprocedurerne på grund af geografiske, sociale eller psykologiske årsager,
• Kendt overfølsomhed over for ethvert involveret undersøgelseslægemiddel eller nogen af ​​dets formuleringskomponenter,
• Enhver historie med anafylaksi, eller nylig, inden for 5 måneder, historie med ukontrollerbar astma,
• Personer, der er frihedsberøvet eller sat under juridisk værgemål,
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium 1,5 mmol/L, calcium 12 mg/dL eller korrigeret calcium højere end ULN),
• Patienter, der har oplevet eksfoliativ dermatitis af enhver grad, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom),
• Patienter, der har oplevet myokarditis af enhver grad,

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) ≥ 470 msek, opnået fra tre på hinanden følgende EKG'er,
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG,
  • LVEF ≤ 50 % ved MUGA eller ekkokardiogram Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, potentiale for torsades de pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år gammel eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
  • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt NYHA grad ≥2, ventrikulær arytmi, der kræver supraventrikulær terapi arytmier inklusive atriale fibrillation, som er ukontrolleret, hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
  • Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.

• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:

  • Personer, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalente prednison pr.
  • Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (intranasal, topisk, lokal (f.eks. intro-okulær, inhalation eller intraartikulær) er acceptabel,
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) er tilladt.

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt eller immunrelaterede alvorlige neurologiske hændelser af enhver grad, herunder, men ikke begrænset til, enhver immunrelateret bivirkning (irAE) af grad 3 eller højere, myasthenisk syndrom/myasthenia gravis, myositis, encephalitis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom, transversal myelitis eller multipel sklerose (se bilag 2 for en mere omfattende ikke-udtømmende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter nedenfor), med undtagelserne, der er anført nedenfor.

  • Personer, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalente prednison pr.
  • Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (intranasal, topisk, lokal (f.eks. intro-okulær, inhalation eller intraartikulær) er acceptabel,
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) er tilladt,
  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen,
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen,

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    1. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    2. Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    3. Der har ikke været nogen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotens eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Anamnese med blødende diatese eller nylig større blødningshændelse (dvs. Grad ≥ 2 blødningshændelser inden for 30 dage før behandling.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation, undtagen transplantationer, der ikke kræver immunsuppression.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom (ILD) eller forsøgsperson har haft en historie med lægemiddelinduceret pneumonitis, der har krævet orale eller IV steroider, idiopatisk pneumonitis, ukontrolleret kronisk obstruktiv, lungesygdom, aktiv eller historie med organiserende lungebetændelse og lungebetændelse fibrose og/eller andre sygdomme, som efter investigatorens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for undersøgelsen eller evne til konsekvent at deltage i undersøgelsesprocedurer, eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden.

• Har en aktiv hepatitis B eller hepatitis C ved screening. En aktuel behandling med antiviral behandling mod HBV er udelukket. For at blive inkluderet skal patienterne have:

  • Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening, eller

  • Positiv hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) test ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

    1. Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)
    2. Positiv total HBcAb-test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) DNA < 500 IE/mL
  • Og negativ hepatitis C-virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
• Har en positiv test for Human Immundefekt Virus (HIV) infektion (HIV1/2 antistoffer) ved screening,

• Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening

  • En EBV-polymerasekædereaktion (PCR)-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.

• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af behandlingen. Bemærk: Patienter, hvis de er optaget, bør ikke modtage levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af behandlingen, mens de modtager undersøgelsesbehandlinger og op til 5 måneder efter den sidste dosis. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt.
• Patienter med aktuel eller historie med dyb venetrombose inden for 6 måneder før randomisering.
• Patienten vil sandsynligvis opleve tidlig progression på immunterapi alene.
• Enhver kontraindikation til biopsi til forskningen.
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 42 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og IL-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, men:

  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medicin under studiebehandling, med følgende undtagelser:
  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med oral antikoagulationsbehandling baseret på vitamin K-antagonist. Heparin med lav molekylvægt og heparin er tilladt. Patienter, der får en anden terapeutisk antikoagulering, skal have et stabilt antikoagulerende regime.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er kvalificerede til undersøgelsen.

• Patienter med ukontrolleret tumorrelateret smerte:

  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
• Større kirurgisk indgreb, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og ikke relateret til screeningsprocedurerne, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.