Mirare a PD-L1 e TIGIT nei tumori con strutture linfoidi terziarie (INDIGO)

Criteri di inclusione:

• NSCLC avanzato o metastatico positivo per TLS confermato istologicamente.
• NSCLC naïve al trattamento sistemico o precedentemente trattato con chemioterapia e antagonisti PD1/PDL1.

• Coorte A: pazienti con NSCLC positivo per TLS naïve dal trattamento sistemico con i seguenti requisiti:

  • PD-L1 Punteggio della proporzione del tumore < 50%
  • Nessun precedente trattamento sistemico per la malattia avanzata/metastatica,

• Coorte B: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia anti-PD-1/L1 devono soddisfare i seguenti requisiti:

  • Hanno ottenuto una risposta completa, una risposta parziale o una malattia stabile (almeno per 16 settimane) e successivamente hanno avuto una progressione della malattia mentre erano ancora in terapia anti-PD-1/L1
  • Hanno ricevuto almeno due dosi di una terapia anti-PD-1/L1 approvata (da qualsiasi autorità regolatoria)
  • Hanno dimostrato una progressione della malattia come definito da RECIST v1.1 entro 18 settimane dall'ultima dose della terapia anti-PD-1/L1.
• Per lo stato TLS: campione di tessuto tumorale archiviato FFPE (incorporato in paraffina fissato in formalina) disponibile o materiale tumorale appena ottenuto mediante biopsia. A meno che l'analisi TLS non sia già stata eseguita dalla piattaforma biopatologica presso Gustave Roussy (Villejuif, Francia) o presso l'Istituto Bergonié (Bordeaux, Francia), la presenza o l'assenza di TLS deve essere confermata dalla revisione centrale presso Gustave Roussy basata su FFPE (Formalin-Fixed campione di tessuto tumorale incluso in paraffina) (archiviato o appena ottenuto mediante biopsia a scopo di ricerca),
• Età ≥ 18 anni,
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
• Aspettativa di vita > 3 mesi dal consenso firmato,
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (la lesione nel campo precedentemente irradiato può essere considerata misurabile se progressiva al momento dell'inclusione secondo RECIST v1.1) definita secondo RECIST v1.1 con almeno una lesione che può essere misurata in almeno una dimensione (la più lunga diametro da registrare) come > 10 mm con TC spirale.
• Il paziente deve conformarsi alla raccolta di biopsie tumorali e allo studio dei biomarcatori. I tumori devono essere accessibili per la biopsia,

• Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica ottenuta entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio:

  • Emoglobina ≥ 9 g/dl (i pazienti potrebbero non aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi [RBC] negli ultimi 30 giorni); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/l e conta piastrinica ≥ 100 G/l.
  • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 x limite superiore di normalità (ULN) (≤ 5 in caso di coinvolgimento epatico esteso) e fosfatasi alcalina (AP) ≤ 2,5 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ ULN (≤ 3 in caso di coinvolgimento epatico)
  • Albumina ≥ 30 g/l
  • Livello di creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 40 ml/min (secondo la formula di Cockroft Gault)
  • Rapporto internazionale normalizzato normale (INR), PT ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione. Il test di gravidanza su siero o urina deve essere ripetuto entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e successivamente mensilmente,
• Sia le donne che gli uomini e le loro donne potenzialmente partner fertili (WOCP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di Tiragolumab per le donne e quattro mesi per gli uomini. Una definizione di WOCP e metodi contraccettivi accettabili sono forniti nel protocollo di base completo. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.

• Nessuna malattia maligna precedente o concomitante diagnosticata o trattata negli ultimi 3 anni ad eccezione di:

  1. Cancro della vescica superficiale/non invasivo o carcinoma basocellulare o a cellule squamose in situ trattato con intento curativo;
  2. Tumori gastrointestinali resecati endoscopicamente limitati allo strato mucoso senza recidiva in > 1 anno.
• Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso (EA) derivato da un precedente trattamento (escluse alopecia e vitiligine di qualsiasi grado e neuropatia periferica non dolorosa di grado ≤ 2) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute , versione 5.0).
• Il paziente non dovrebbe sperimentare una progressione precoce con la sola immunoterapia.
• Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Pazienti con una previdenza sociale conforme alla legge francese.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie sperimentali di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anti-TIGIT, anti-LAG3, ecc.
• Noto tumore maligno del sistema nervoso centrale (SNC),
• Storia di malattia leptomeningea,
• Partecipazione a uno studio che prevedeva un intervento medico o terapeutico negli ultimi 30 giorni,
• Precedente iscrizione al presente studio,
• Paziente impossibilitato a seguire e rispettare le procedure dello studio per ragioni geografiche, sociali o psicologiche,
• Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio coinvolto o a qualsiasi componente della sua formulazione,
• Qualsiasi storia di anafilassi o storia recente, entro 5 mesi, di asma incontrollabile,
• Le persone private della libertà o poste sotto tutela legale,
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio corretto superiore all'ULN),
• Pazienti che hanno manifestato dermatite esfoliativa di qualsiasi grado, come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS),
• Pazienti che hanno manifestato miocardite di qualsiasi grado,

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT corretto a riposo medio (QTcF) ≥ 470 msec, ottenuto da tre ECG consecutivi,
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo,
  • LVEF ≤ 50% mediante MUGA o ecocardiogramma Qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o eventi aritmici quali insufficienza cardiaca, ipokaliemia, potenziale torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni vecchio o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
  • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris instabile, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA ≥ 2, aritmie ventricolari che richiedono terapia continua, aritmie inclusa fibrillazione atriale, che sono incontrollate, ictus emorragico o trombotico, incluso attacchi ischemici transitori, incidente vascolare cerebrale/ictus o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale
  • Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).

• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante:

  • I soggetti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno,
  • La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per comportare un'esposizione sistemica minima (intranasale, topica, locale (ad esempio, intro-oculare, inalazione o intra-articolare) è accettabile,
  • Sono consentiti gli steroidi come premedicazione per le reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

• Malattia autoimmune attiva o anamnestica o deficienza immunitaria o eventi neurologici gravi immuno-correlati di qualsiasi grado, inclusi, ma non limitati a, qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 3 o superiore, sindrome miastenica/miastenia grave, miosite, encefalite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, Sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, mielite trasversa o sclerosi multipla (vedere Appendice 2 per un elenco più completo e non esaustivo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le eccezioni elencate di seguito.

  • I soggetti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno,
  • La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per comportare un'esposizione sistemica minima (intranasale, topica, locale (ad esempio, intro-oculare, inalazione o intra-articolare) è accettabile,
  • Sono consentiti gli steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC),
  • Sono idonei per lo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone tiroideo sostitutivo,
  • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico,

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    1. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    2. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    3. Non si sono verificati casi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Storia di diatesi emorragica o recente evento emorragico maggiore (ad es. Eventi di sanguinamento di grado ≥ 2 entro 30 giorni prima del trattamento.
• Precedente trapianto di organi compreso il trapianto allogenico di cellule staminali, ad eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione.
• Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede terapia sistemica, malattia polmonare interstiziale (ILD) indotta da farmaci o il soggetto ha avuto una storia di polmonite indotta da farmaci che ha richiesto steroidi per via orale o endovenosa, polmonite idiopatica, polmonite non controllata malattia polmonare ostruttiva cronica, polmonite attiva o storia di organizzazione e fibrosi polmonare e/o altre malattie che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto allo studio o capacità di partecipare costantemente alle procedure dello studio o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace.
• Infezione attiva compresa la tubercolosi (valutazione clinica che comprende anamnesi, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale),
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente.

• Presenta un'epatite B o un'epatite C attiva allo screening. È escluso un trattamento attuale con terapia antivirale per l’HBV. Per essere inclusi i pazienti devono avere:

  • Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening, oppure

  • Test positivo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

    1. Anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb)
    2. Test HBcAb totale positivo seguito dal DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL
  • E test anticorpale contro il virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA negativo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
• Ha un test positivo per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV1/2) allo screening,

• Test positivo per l'immunoglobulina M (IgM) dell'antigene del capside virale del virus Epstein-Barr (EBV) allo screening

  • È necessario eseguire un test della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'EBV come clinicamente indicato per individuare un'infezione acuta o una sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con test EBV PCR positivo.

• Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi nei 30 giorni precedenti la prima dose di trattamento, durante il trattamento in studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose. Sono ammessi i vaccini contro l’influenza stagionale che non contengono virus vivi.
• Pazienti con trombosi venosa profonda attuale o pregressa nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• È probabile che il paziente manifesti una progressione precoce con la sola immunoterapia.
• Qualsiasi controindicazione alla biopsia per la ricerca.
• Trattamento con terapia sperimentale entro 42 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio, ma:

  • Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor-α [TNF-α]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:
  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio
  • Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
• Pazienti con terapia anticoagulante orale a base di antagonisti della vitamina K. Sono consentite eparina a basso peso molecolare ed eparina. I pazienti che ricevono un altro trattamento anticoagulante terapeutico devono avere un regime anticoagulante stabile.
• Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.

• Pazienti con dolore incontrollato correlato al tumore:

  • I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio.
  • Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
  • Le lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento.
• Intervento chirurgico maggiore, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e non correlato alle procedure di screening, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.