Cibler PD-L1 et TIGIT dans les tumeurs à structures lymphoïdes tertiaires (INDIGO)

Critères d'intégration :

• CPNPC avancé ou métastatique TLS positif confirmé histologiquement.
• NSCLC naïf de traitement systémique ou préalablement traité par chimiothérapie et antagoniste PD1/PDL1.

• Cohorte A : Pour les patients atteints de CPNPC TLS-positif naïfs de traitement systémique avec les exigences suivantes :

  • PD-L1 Score de proportion de tumeur < 50 %
  • Aucun traitement systémique antérieur pour une maladie avancée/métastatique,

• Cohorte B : Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-PD-1/L1 doivent remplir les conditions suivantes :

  • Avoir obtenu une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable (au moins pendant 16 semaines) et avoir ensuite connu une progression de la maladie alors qu'il était encore sous traitement anti-PD-1/L1
  • Avoir reçu au moins deux doses d'un traitement anti-PD-1/L1 approuvé (par toute autorité réglementaire)
  • Avoir démontré une progression de la maladie telle que définie par RECIST v1.1 dans les 18 semaines suivant la dernière dose du traitement anti-PD-1/L1.
• Pour le statut TLS : échantillon de tissu tumoral FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) archivé disponible ou matériel tumoral nouvellement obtenu par biopsie. Sauf si l'analyse TLS a déjà été réalisée par la plateforme biopathologique de Gustave Roussy (Villejuif, France) ou à l'Institut Bergonié (Bordeaux, France), la présence ou l'absence de TLS doit être confirmée par une revue centrale à Gustave Roussy basée sur la FFPE (Formalin-Fixed Échantillon de tissu tumoral inclus en paraffine) (archivé ou nouvellement obtenu par biopsie à des fins de recherche),
• Âge ≥ 18 ans,
• Statut de performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
• Espérance de vie > 3 mois à compter du consentement signé,
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable (une lésion dans un champ préalablement irradié peut être considérée comme mesurable si elle est progressive à l'inclusion selon RECIST v1.1) définie selon RECIST v1.1 avec au moins une lésion mesurable dans au moins une dimension (la plus longue diamètre à enregistrer) > 10 mm avec scanner spiralé.
• Le patient doit se conformer à la collecte de biopsies tumorales et à l'étude des biomarqueurs. Les tumeurs doivent être accessibles pour la biopsie,

• Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate obtenue dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude :

  • Hémoglobine ≥ 9 g/dl (les patients peuvent ne pas avoir reçu de transfusion de globules rouges [GR] au cours des 30 derniers jours) ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/l et nombre de plaquettes ≥ 100 G/l.
  • Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 x limite supérieure de normalité (LSN) (≤ 5 en cas d'atteinte hépatique étendue) et phosphatase alcaline (AP) ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ LSN (≤ 3 en cas d'atteinte hépatique)
  • Albumine ≥ 30 g/l
  • Niveau de créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 40 ml/min (selon la formule Cockroft Gault)
  • Rapport normalisé international (INR) normal, PT ≤ 1,5 x LSN et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation. Le test de grossesse sérique ou urinaire doit être répété dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude et mensuellement par la suite.
• Les femmes, les hommes et leurs femmes en âge de procréer (WOCP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'Atezolizumab et pendant au moins 3 mois après la dernière dose. de Tiragolumab pour les femmes et quatre mois pour les hommes. Une définition d'un WOCP et des méthodes de contraception acceptables sont fournies dans le protocole de base complet. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme durant cette même période.

• Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 3 dernières années, sauf :

  1. Cancer de la vessie superficiel/non invasif, ou carcinome basocellulaire ou épidermoïde in situ traité à visée curative ;
  2. Cancers gastro-intestinaux réséqués par endoscopie limités à la couche muqueuse sans récidive > 1 an.
• Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie et du vitiligo de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2) selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE). , version 5.0).
• Le patient ne devrait pas connaître de progression précoce sous immunothérapie seule.
• Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Patients bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française.

Critères d'exclusion :

• Traitement préalable avec des agonistes du CD137 ou des thérapies expérimentales de blocage des points de contrôle immunitaire, notamment anti-TIGIT, anti-LAG3, etc.
• Malignité connue du système nerveux central (SNC),
• Antécédents de maladie leptoméningée,
• Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
• Inscription antérieure à la présente étude,
• Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques,
• Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à l'un de ses composants de formulation,
• Tout antécédent d'anaphylaxie, ou récent, dans les 5 mois, antécédent d'asthme incontrôlable,
• Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale,
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée 1,5 mmol/L, calcium 12 mg/dL ou calcium corrigé supérieur à la LSN),
• Patients ayant présenté une dermatite exfoliative de tout grade, telle que le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une réaction médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome DRESS),
• Patients ayant présenté une myocardite de tout grade,

• L’un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTcF) ≥ 470 msec, obtenu à partir de trois ECG consécutifs,
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos,
  • FEVG ≤ 50 % par MUGA ou échocardiogramme Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements arythmiques tels qu'insuffisance cardiaque, hypokaliémie, risque de torsades de pointes, syndrome congénital du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée de moins de 40 ans. un médicament ancien ou concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT.
  • Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : pontage aorto-coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive grade NYHA ≥ 2, arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu, supraventriculaire arythmies, y compris la fibrillation auriculaire, qui sont incontrôlées, hémorragiques ou accident vasculaire cérébral thrombotique, y compris accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou tout autre saignement du système nerveux central
  • Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple PleurX) sont autorisés.

• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulateur :

  • Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent de prednisone par jour,
  • L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (intranasale, topique, locale (par exemple intro-oculaire, inhalation ou intra-articulaire) est acceptable,
  • Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple ; prémédication par tomodensitométrie) sont autorisés.

• Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire ou d'événements neurologiques sévères d'origine immunitaire de tout grade, y compris, mais sans s'y limiter, tout événement indésirable d'origine immunologique (EIir) de grade 3 ou plus, syndrome myasthénique/myasthénie grave, myosite, encéphalite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, Syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, myélite transverse ou sclérose en plaques (voir Annexe 2 pour une liste non exhaustive plus complète des maladies auto-immunes et déficits immunitaires), avec les exceptions énumérées ci-dessous.

  • Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent de prednisone par jour,
  • L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (intranasale, topique, locale (par exemple intro-oculaire, inhalation ou intra-articulaire) est acceptable,
  • Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple ; prémédication par tomodensitométrie) sont autorisés,
  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l'étude,
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude,

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    1. L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle
    2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    3. Il n'y a eu aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou hautement puissants au cours des 12 mois précédents.
• Antécédents de diathèse hémorragique ou événement hémorragique majeur récent (c.-à-d. Événements hémorragiques de grade ≥ 2 dans les 30 jours précédant le traitement.
• Transplantation antérieure d'organes, y compris la transplantation allogénique de cellules souches, à l'exception des transplantations qui ne nécessitent pas d'immunosuppression.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, une maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse (MPI) ou le sujet a eu des antécédents de pneumopathie d'origine médicamenteuse nécessitant des stéroïdes oraux ou IV, une pneumopathie idiopathique, une pneumopathie non contrôlée. maladie pulmonaire obstructive chronique, active ou ayant des antécédents de pneumonie organisée et de fibrose pulmonaire, et/ou d'autres maladies qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la tolérance du sujet au étude ou capacité à participer systématiquement aux procédures d'étude, ou preuve de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale),
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des patients.

• A une hépatite B active ou une hépatite C au moment du dépistage. Un traitement actuel par thérapie antivirale contre le VHB est exclu. Pour être inclus les patients doivent avoir :

  • Test d’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage, ou

  • Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou négatif HBsAb lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

    1. Anticorps anti-hépatite B totaux (HBcAb) négatifs
    2. Test HBcAb total positif suivi d'un ADN quantitatif du virus de l'hépatite B (VHB) < 500 UI/mL
  • Et un test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou un test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC négatif lors du dépistage. Le test ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients dont le test d’anticorps anti-VHC est positif.
• A un test positif d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH1/2) lors du dépistage,

• Test positif d'immunoglobuline M (IgM) de l'antigène de la capside virale du virus Epstein-Barr (EBV) lors du dépistage

  • Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'EBV doit être effectué lorsque cela est cliniquement indiqué pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d'infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.

• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de traitement, pendant qu'ils reçoivent les traitements à l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés.
• Patients présentant ou ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Patient susceptible de connaître une progression précoce sous immunothérapie seule.
• Toute contre-indication à la biopsie pour la recherche.
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 42 jours précédant le début du traitement à l'étude.

• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude, mais :

  • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-tumoral necrosis factor-α [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation. de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :
  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
• Patients recevant un traitement anticoagulant oral à base d'antagoniste de la vitamine K. L'héparine de bas poids moléculaire et l'héparine sont autorisées. Les patients recevant une autre anticoagulation thérapeutique doivent avoir un régime anticoagulant stable.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

• Patients présentant une douleur incontrôlée liée à une tumeur :

  • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
  • Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent se remettre des effets des radiations. Il n’y a pas de période de récupération minimale requise.
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur intraitable avec une croissance ultérieure (par exemple, métastases péridurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Intervention chirurgicale majeure, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude et non liée aux procédures de dépistage, ou à l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique contre-indiquant l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.