Målretting mot PD-L1 og TIGIT i svulster med tertiære lymfoide strukturer (INDIGO)

Inkluderingskriterier:

• Histologisk bekreftet TLS-positiv avansert eller metastatisk NSCLC.
• NSCLC systemisk behandling naiv eller tidligere behandlet med kjemoterapi og PD1/PDL1-antagonist.

• Kohort A: For pasienter med TLS-positiv NSCLC som er naive fra systemisk behandling med følgende krav:

  • PD-L1 Svulstandelsscore < 50 %
  • Ingen tidligere systemisk behandling for avansert/metastatisk sykdom,

• Kohort B: Pasienter som tidligere har mottatt anti-PD-1/L1-behandling må oppfylle følgende krav:

  • Har oppnådd en fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom (minst i 16 uker) og deretter hatt sykdomsprogresjon mens de fortsatt var på anti-PD-1/L1-behandling
  • Har mottatt minst to doser av en godkjent anti-PD-1/L1-behandling (av enhver reguleringsmyndighet)
  • Har vist sykdomsprogresjon som definert av RECIST v1.1 innen 18 uker fra siste dose av anti-PD-1/L1-behandlingen.
• For TLS-status: tilgjengelig arkivert FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) tumorvevsprøve eller tumormateriale som nylig er oppnådd ved biopsi. Bortsett fra hvis TLS-analyse allerede er utført av biopatologisk plattform ved Gustave Roussy (Villejuif, Frankrike) eller ved Bergonié Institute (Bordeaux, Frankrike), bør tilstedeværelse eller fravær av TLS bekreftes ved sentral gjennomgang hos Gustave Roussy basert på FFPE (Formalin-Fixed) Parafin-innebygd) tumorvevsprøve (arkivert eller nylig innhentet ved biopsi for forskningsformål),
• Alder ≥ 18 år,
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤ 1,
• Forventet levealder > 3 måneder fra undertegnet samtykke,
• Pasienter må ha målbar sykdom (lesjon i tidligere bestrålt felt kan betraktes som målbar hvis progressiv ved inklusjon i henhold til RECIST v1.1) definert i henhold til RECIST v1.1 med minst én lesjon som kan måles i minst én dimensjon (lengst diameter som skal registreres) som > 10 mm med spiral CT-skanning.
• Pasienten må overholde innsamlingen av tumorbiopsier og biomarkørstudier. Tumorer må være tilgjengelige for biopsi,

• Tilstrekkelig hematologisk, nyre-, metabolsk og leverfunksjon oppnådd innen 28 dager før den første studiebehandlingen:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pasienter kan ikke ha mottatt tidligere røde blodlegemer [RBC] transfusjon i løpet av de siste 30 dagene); absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 G/l, og antall blodplater ≥ 100 G/l.
  • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x øvre normalitetsgrense (ULN) (≤ 5 ved omfattende leverpåvirkning) og alkalisk fosfatase (AP) ≤2,5 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ ULN (≤ 3 ved leverpåvirkning)
  • Albumin ≥ 30 g/l
  • Kreatininnivå ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (i henhold til Cockroft Gault-formelen)
  • Normal internasjonal normalisert ratio (INR), PT ≤ 1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før randomisering. Serum- eller uringraviditetstest må gjentas innen 72 timer før du mottar den første dosen med studiemedisin og månedlig deretter,
• Både kvinner og menn og deres kvinner av fruktbar partner (WOCP) må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab og i minst 3 måneder etter siste dose av Tiragolumab for kvinner og fire måneder for menn. En definisjon av en WOCP og akseptable prevensjonsmetoder er gitt i den fullstendige kjerneprotokollen. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

• Ingen tidligere eller samtidig ondartet sykdom diagnostisert eller behandlet i løpet av de siste 3 årene med unntak av:

  1. Overfladisk/ikke-invasiv blærekreft, eller basal- eller plateepitelkarsinom in situ behandlet med kurativ hensikt;
  2. Endoskopisk resekert GI-kreft begrenset til slimhinnelaget uten residiv i > 1 år.
• Gjenoppretting til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hendelse (AE) avledet fra tidligere behandling (unntatt alopecia og vitiligo av enhver grad og ikke-smertefull perifer nevropati grad ≤ 2) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) , versjon 5.0).
• Pasienten bør ikke oppleve tidlig progresjon med immunterapi alene.
• Frivillig signert og datert skriftlig informert samtykke før en studiespesifikk prosedyre.
• Pasienter med trygd i samsvar med fransk lov.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med CD137-agonister eller undersøkelsesbehandlinger for immunsjekkpunktblokkade, inkludert anti-TIGIT, anti-LAG3, etc.
• Kjent malignitet i sentralnervesystemet (CNS),
• Historie med leptomeningeal sykdom,
• Deltakelse i en studie som involverer en medisinsk eller terapeutisk intervensjon i løpet av de siste 30 dagene,
• Tidligere påmelding i denne studien,
• Pasienten kan ikke følge og overholde studieprosedyrene på grunn av geografiske, sosiale eller psykologiske årsaker,
• Kjent overfølsomhet overfor alle involverte studiemedikamenter eller noen av dets formuleringskomponenter,
• Enhver historie med anafylaksi, eller nylig, innen 5 måneder, historie med ukontrollerbar astma,
• Individer som er berøvet friheten eller satt under vergemål,
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium 1,5 mmol/L, kalsium 12 mg/dL eller korrigert kalsium høyere enn ULN),
• Pasienter som har opplevd eksfoliativ dermatitt av en hvilken som helst grad, som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller medikamentreaksjoner med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom),
• Pasienter som har opplevd myokarditt av en hvilken som helst grad,

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) ≥ 470 msek, hentet fra tre påfølgende EKG,
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG,
  • LVEF ≤ 50 % ved MUGA eller ekkokardiogram Enhver faktor som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, potensial for torsades de pointes, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år gammel eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet.
  • Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt NYHA grad ≥2, ventrikulær arytmi, som krever supraventrikulær terapi arytmier inkludert atriale fibrillering, som er ukontrollert, hemorragisk eller trombotisk slag, inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebral vaskulær ulykke/slag eller annen blødning fra sentralnervesystemet
  • Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.

• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel:

  • Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag,
  • Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (intranasal, topisk, lokal (f.eks. intro-okulær, inhalasjon eller intraartikulær) er akseptabel,
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) er tillatt.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt eller immunrelaterte alvorlige nevrologiske hendelser av enhver grad, inkludert, men ikke begrenset til, enhver immunrelatert bivirkning (irAE) av grad 3 eller høyere, myastenisk syndrom/myasthenia gravis, myositt, encefalitt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom, transversell myelitt eller multippel sklerose (se vedlegg 2 for en mer omfattende ikke-uttømmende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter som er oppført nedenfor), med unntakene som er oppført nedenfor.

  • Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag,
  • Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (intranasal, topisk, lokal (f.eks. intro-okulær, inhalasjon eller intraartikulær) er akseptabel,
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) er tillatt,
  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien,
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien,

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    1. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    2. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    3. Det har ikke vært noen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høystyrke eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Anamnese med blødende diatese eller nylig større blødningshendelse (dvs. Grad ≥ 2 blødningshendelser innen 30 dager før behandling.
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon, unntatt transplantasjoner som ikke krever immunsuppresjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom (ILD) eller individ har hatt en historie med legemiddelindusert pneumonitt som har krevd orale eller IV steroider, idiopatisk pneumonitt, ukontrollert kronisk obstruktiv, lungesykdom, aktiv eller historie med organiserende lungebetennelse og lungebetennelse fibrose og/eller andre sykdommer, som etter etterforskerens oppfatning kan svekke forsøkspersonens toleranse for studien eller evne til konsekvent å delta i studieprosedyrer, eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT).
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis),
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten.

• Har en aktiv hepatitt B eller hepatitt C ved screening. En nåværende behandling med antiviral terapi for HBV er ekskludert. For å bli inkludert må pasientene ha:

  • Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening, eller

  • Positiv hepatitt B overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb ved screening ledsaget av ett av følgende:

    1. Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb)
    2. Positiv total HBcAb-test etterfulgt av kvantitativt hepatitt B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml
  • Og negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
• Har en positiv test av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV1/2 antistoffer) ved screening,

• Positiv Epstein-Barr-virus (EBV) viral kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening

  • En EBV-polymerasekjedereaksjon (PCR)-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.

• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av behandlingen. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine innen 30 dager før første dose av behandlingen, mens de får studiebehandlinger og inntil 5 måneder etter siste dose. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt.
• Pasienter med nåværende eller historie med dyp venetrombose innen 6 måneder før randomisering.
• Pasienten vil sannsynligvis oppleve tidlig progresjon på immunterapi alene.
• Enhver kontraindikasjon for biopsi for forskningen.
• Behandling med forsøksbehandling innen 42 dager før oppstart av studiebehandling.

• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og IL-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling, men:

  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor-α [TNF-α] midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:
  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Pasienter med oral antikoagulasjonsbehandling basert på vitamin K-antagonist. Heparin med lav molekylvekt og heparin er tillatt. Pasienter som får en annen terapeutisk antikoagulasjon må ha et stabilt antikoagulasjonsregime.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

• Pasienter med ukontrollert tumorrelatert smerte:

  • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med ytterligere vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er hensiktsmessig før innmelding.
• Større kirurgisk prosedyre, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling og ikke relatert til screeningsprosedyrene, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner.