PD-L1:n ja TIGITin kohdistaminen kasvaimiin, joissa on tertiäärisiä lymfoidirakenteita (INDIGO)

Sisällön kriteerit:

• Histologisesti vahvistettu TLS-positiivinen edennyt tai metastaattinen NSCLC.
• NSCLC-systeemistä hoitoa aiemmin saamatta tai aiemmin kemoterapialla ja PD1/PDL1-antagonisteilla hoidettua.

• Kohortti A: Potilaille, joilla on TLS-positiivinen NSCLC, jotka eivät ole aiemmin saaneet systeemistä hoitoa seuraavilla vaatimuksilla:

  • PD-L1 tuumoriosuuspisteet < 50 %
  • Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneeseen/metastaattiseen sairauteen,

• Kohortti B: Potilaiden, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1/L1-hoitoa, on täytettävä seuraavat vaatimukset:

  • ovat saavuttaneet täydellisen vasteen, osittaisen vasteen tai stabiilin sairauden (vähintään 16 viikon ajan) ja sen jälkeen sairaus on edennyt anti-PD-1/L1-hoidon aikana
  • olet saanut vähintään kaksi annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-hoitoa (mikä tahansa sääntelyviranomainen)
  • Ovat osoittaneet taudin etenemisen RECIST v1.1:n mukaisesti 18 viikon kuluessa viimeisestä anti-PD-1/L1-hoidon annoksesta.
• TLS-tila: saatavilla arkistoitu FFPE (Formalin-Fixed Paraffin- Embedded) kasvainkudosnäyte tai äskettäin biopsialla saatu kasvainmateriaali. Paitsi jos TLS-analyysi on jo suoritettu biopatologisella alustalla Gustave Roussyssa (Villejuif, Ranska) tai Bergonié Institutessa (Bordeaux, Ranska), TLS:n esiintyminen tai puuttuminen tulee vahvistaa Gustave Roussyn keskitetyllä tarkastuksella FFPE:n (Formalin-Fixed) perusteella. parafiiniin upotettu) kasvainkudosnäyte (arkistoitu tai äskettäin saatu biopsialla tutkimustarkoituksiin),
• Ikä ≥ 18 vuotta,
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤ 1,
• Elinajanodote > 3 kuukautta allekirjoitetusta suostumuksesta,
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus (aiemmin säteilytetyn kentän leesio voidaan katsoa mitattavissa olevaksi, jos se etenee inkluusiossa RECIST v1.1:n mukaisesti), joka on määritelty RECIST v1.1:n mukaisesti ja vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin). kirjattava halkaisija) > 10 mm spiraali-CT-skannauksella.
• Potilaan on noudatettava kasvainbiopsioiden keräämistä ja biomarkkeritutkimusta. Kasvainten on oltava biopsian saatavilla,

• Riittävä hematologinen, munuaisten, metabolinen ja maksan toiminta saatu 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:

  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (potilaat eivät ehkä ole saaneet aiemmin punasolujen [RBC] siirtoa viimeisten 30 päivän aikana); absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 G/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 G/l.
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (≤ 5, jos maksassa on laaja vaikutus) ja alkalinen fosfataasi (AP) ≤ 2,5 x ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ ULN (≤ 3, jos maksahäiriö)
  • Albumiini ≥ 30 g/l
  • Kreatiniinitaso ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (Cockroft Gaultin kaavan mukaan)
  • Normaali kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), PT ≤ 1,5 x ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen satunnaistamista. Seerumin tai virtsan raskaustesti on toistettava 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista ja kuukausittain sen jälkeen,
• Sekä naisten että miesten ja heidän naistensa, jotka voivat tulla raskaaksi tulevan kumppanin (WOCP) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko hoitojakson ajan ja vähintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. naisille tiragolumabia ja miehille neljä kuukautta. WOCP:n määritelmä ja hyväksyttävät ehkäisymenetelmät ovat täydellisessä ydinprotokollassa. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

• Ei aiempaa tai samanaikaista pahanlaatuista sairautta, joka on diagnosoitu tai hoidettu viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi:

  1. Pinnallinen/ei-invasiivinen virtsarakon syöpä tai tyvi- tai levyepiteelisyöpä in situ, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella;
  2. Endoskooppisesti leikatut GI-syövät rajoittuvat limakalvokerrokseen ilman uusiutumista > 1 vuoden aikana.
• Toipuminen asteeseen ≤ 1 mistä tahansa aiemmasta hoidosta johtuvasta haittatapahtumasta (lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä ja vitiligoa ja ei-kipullista perifeeristä neuropatiaa, aste ≤ 2) National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (NCI-CTCAE) mukaisesti , versio 5.0).
• Potilaan ei pitäisi kokea varhaista etenemistä pelkällä immunoterapialla.
• Vapaaehtoisesti allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen mitä tahansa tutkimuskohtaista menettelyä.
• Potilaat, joilla on Ranskan lain mukainen sosiaaliturva.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai tutkittava immuunitarkastuspisteen estohoito, mukaan lukien anti-TIGIT, anti-LAG3 jne.
• Tunnettu keskushermoston maligniteetti (CNS),
• Leptomeningeaalinen sairaus,
• osallistuminen tutkimukseen, joka sisältää lääketieteellisen tai terapeuttisen toimenpiteen viimeisen 30 päivän aikana,
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen,
• Potilas, joka ei pysty seuraamaan ja noudattamaan tutkimusmenetelmiä maantieteellisistä, sosiaalisista tai psykologisista syistä,
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin sen koostumuksen aineosista,
• Mikä tahansa aiempi anafylaksia tai äskettäinen, 5 kuukauden sisällä, hallitsematon astma,
• Vapaudesta riistetty tai laillisen edunvalvontaan asetettu henkilö,
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium 1,5 mmol/l, kalsium 12 mg/dl tai korjattu kalsium yli ULN),
• Potilaat, joilla on ollut minkä tahansa asteen hilseilevä ihottuma, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi tai lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS-oireyhtymä),
• Potilaat, joilla on ollut minkä tahansa asteen sydänlihastulehdus,

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) ≥ 470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä,
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa,
  • LVEF ≤ 50 % MUGAlla tai kaikututkimuksella Mikä tahansa tekijä, joka lisää QTc-ajan pidentymisen tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, torsades de pointes -oireyhtymä, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille vanha tai mikä tahansa samanaikainen lääke, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa.
  • Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonten stentti, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, hallitsematon verenpaine, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA-aste ≥2, kammiorytmihäiriöt, jatkuvaa hoitoa vaativat supraventrikulaariset rytmihäiriöt rytmihäiriöt, mukaan lukien eteisvärinä, jotka ovat hallitsemattomia, verenvuotoa tai tromboottista aivohalvausta, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto
  • Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä:

  • Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg tai 10 mg vastaavaa prednisonia päivässä,
  • Steroidien antaminen reittiä pitkin, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (intranasaalinen, paikallinen, paikallinen (esim. silmänsisäinen, inhalaatio tai nivelensisäinen), on hyväksyttävää,
  • Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. CT-esilääkitys) ovat sallittuja.

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos tai immuunijärjestelmään liittyvät vakavat minkä tahansa asteen neurologiset tapahtumat, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE), joka on asteen 3 tai korkeampi, myasteeninen oireyhtymä/myasthenia gravis, myosiitti, enkefaliitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, fosfolipidivasta-aine oireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, transversaalinen myeliitti tai multippeliskleroosi (katso liite 2, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), lukuun ottamatta alla lueteltuja poikkeuksia.

  • Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg tai 10 mg vastaavaa prednisonia päivässä,
  • Steroidien antaminen reittiä pitkin, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (intranasaalinen, paikallinen, paikallinen (esim. silmänsisäinen, inhalaatio tai nivelensisäinen), on hyväksyttävää,
  • Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. TT-esilääkitys) ovat sallittuja,
  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia, voivat osallistua tutkimukseen,
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen,

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    1. Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    2. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    3. Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai suuritehoisia tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana.
• Aiempi verenvuotodiateesi tai äskettäinen suuri verenvuototapahtuma (esim. Asteen ≥ 2 verenvuototapahtumat 30 päivän sisällä ennen hoitoa.
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeniset kantasolusiirrot, paitsi siirrot, jotka eivät vaadi immunosuppressiota.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai henkilöllä on ollut lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, joka on vaatinut suun tai IV steroideja, idiopaattinen keuhkotulehdus, hallitsematon krooninen obstruktiivinen, keuhkosairaus, aktiivinen tai organisoiva keuhkokuume ja keuhkofibroosi ja/tai muut sairaudet, jotka tutkijan mielipide saattaa heikentää koehenkilön sietokykyä tutkimukselle tai kykyä jatkuvasti osallistua tutkimustoimenpiteisiin tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT).
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti),
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen tai minkä tahansa aktiivisen infektion vuoksi, joka saattaa vaikuttaa potilaan turvallisuuteen.

• Hänellä on aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C seulonnassa. Nykyinen HBV-viruksen vastainen hoito on suljettu pois. Osallistuakseen potilailla tulee olla:

  • Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa tai

  • Positiivinen hepatiitti B -pinnan vasta-ainetesti (HBsAb) seulonnassa tai negatiivinen HBsAb seulonnassa, johon liittyy jompikumpi seuraavista:

    1. Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb)
    2. Positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa kvantitatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA < 500 IU/ml
  • Ja negatiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV RNA -testi seulonnassa. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
• Hänellä on positiivinen testi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiosta (HIV1/2-vasta-aineet) seulonnassa,

• Positiivinen Epstein-Barr-viruksen (EBV) viruksen kapsidiantigeenin immunoglobuliini M (IgM) -testi seulonnassa

  • EBV-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi tulee suorittaa kliinisen aiheen mukaisesti akuutin infektion tai epäillyn kroonisen aktiivisen infektion seulomiseksi. Potilaat, joilla on positiivinen EBV PCR -testi, suljetaan pois.

• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta 30 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta, kun he saavat tutkimushoitoja, ja enintään 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä elävää virusta, ovat sallittuja.
• Potilaat, joilla on tai on ollut syvä laskimotukos 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Potilas kokee todennäköisesti varhaisen etenemisen pelkällä immunoterapialla.
• Mikä tahansa vasta-aihe biopsialle tutkimusta varten.
• Hoito tutkimushoidolla 42 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja IL-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista, mutta:

  • Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä-α [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ennakointia systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saivat akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan).
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Potilaat, joilla on K-vitamiiniantagonistiin perustuva oraalinen antikoagulaatiohoito. Pienen molekyylipainon hepariini ja hepariini ovat sallittuja. Potilailla, jotka saavat toista terapeuttista antikoagulanttia, on oltava vakaa antikoagulanttihoito.
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.

• Potilaat, joilla on hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu:

  • Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
  • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
  • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista.
• Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ja joka ei liity seulontatoimenpiteisiin, tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.