3차 림프 구조가 있는 종양에서 PD-L1 및 TIGIT 표적화 (INDIGO)

포함 기준:

• 조직학적으로 TLS 양성 진행성 또는 전이성 NSCLC가 확인되었습니다.
• NSCLC 전신 치료 경험이 없거나 이전에 화학요법 및 PD1/PDL1 길항제로 치료받은 경우.

• 코호트 A: 다음 요건을 갖춘 전신 치료 경험이 없는 TLS 양성 NSCLC 환자의 경우:

  • PD-L1 종양 비율 점수 < 50%
  • 진행성/전이성 질환에 대한 이전의 전신 치료가 없으며,

• 코호트 B: 이전에 항PD-1/L1 치료를 받은 환자는 다음 요구 사항을 충족해야 합니다.

  • 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환(최소 16주 동안)을 달성했으며 이후 항PD-1/L1 치료를 받는 동안 질환이 진행된 경우
  • (모든 규제 당국에 의해) 승인된 항PD-1/L1 치료법을 최소 2회 투여받았습니다.
  • 항PD-1/L1 요법의 마지막 투여로부터 18주 이내에 RECIST v1.1에 정의된 대로 질병 진행이 입증되었습니다.
• TLS 상태의 경우: 보관된 FFPE(포르말린 고정 파라핀 내장) 종양 조직 샘플 또는 생검을 통해 새로 얻은 종양 물질을 사용할 수 있습니다. Gustave Roussy(프랑스 빌쥐이프) 또는 Bergonié Institute(프랑스 보르도)의 생물병리학 플랫폼에서 이미 TLS 분석을 수행한 경우를 제외하고 TLS의 존재 여부는 FFPE(포르말린 고정)를 기반으로 한 Gustave Roussy의 중앙 검토를 통해 확인해야 합니다. 파라핀 포매) 종양 조직 샘플(연구 목적으로 생검을 통해 보관되거나 새로 확보됨),
• 연령 ≥ 18세,
• 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 성과 상태(PS) ≤ 1,
• 서명된 동의서로부터 기대 수명 > 3개월,
• 환자는 RECIST v1.1에 따라 정의된 측정 가능한 질병(이전에 방사선을 조사한 부위의 병변은 RECIST v1.1에 따라 포함 시 진행성인 경우 측정 가능한 것으로 간주될 수 있음)과 최소 한 차원(가장 긴 부분)에서 측정할 수 있는 병변이 하나 이상 있어야 합니다. 기록할 직경) 나선형 CT 스캔의 경우 > 10mm입니다.
• 환자는 종양 생검 및 바이오마커 연구 수집을 준수해야 합니다. 종양은 생검을 위해 접근 가능해야 하며,

• 첫 번째 연구 치료 전 28일 이내에 획득된 적절한 혈액학적, 신장, 대사 및 간 기능:

  • 헤모글로빈 ≥ 9g/dl(환자는 지난 30일 동안 이전에 적혈구(RBC) 수혈을 받지 않았을 수 있음) 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5G/l, 혈소판수 ≥ 100G/l.
  • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN)(광범위한 간 침범의 경우 ≤ 5) 및 알칼리성 포스파타제(AP) ≤2.5 x ULN
  • 총 빌리루빈 ≤ ULN(간 침범의 경우 ≤ 3)
  • 알부민 ≥ 30g/l
  • 크레아티닌 수치 ≤ 1.5 x ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 40ml/min(Cockroft Gault 공식에 따름)
  • 정상 국제 표준화 비율(INR), PT ≤ 1.5 x ULN 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN.
• 가임기 여성 피험자는 무작위 배정 전 7일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성 반응을 보여야 합니다. 혈청 또는 소변 임신 검사는 연구 약물의 첫 번째 투여를 받기 전 72시간 이내에, 그 이후에는 매달 반복되어야 합니다.
• 여성과 남성, 그리고 가임기 파트너의 여성(WOCP) 모두 치료 기간 내내, 그리고 아테졸리주맙 마지막 투여 후 최소 5개월, 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성의 경우 Tiragolumab, 남성의 경우 4개월간 투여합니다. WOCP의 정의와 허용되는 피임 방법은 전체 핵심 프로토콜에 제공됩니다. 남성은 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가해야 합니다.

• 다음을 제외하고 지난 3년 동안 진단되거나 치료된 이전 또는 동시 악성 질환이 없습니다.

  1. 치료 목적으로 치료된 표재성/비침습성 방광암, 기저 또는 편평 세포 상피암종,
  2. 내시경으로 절제된 위장관암은 점막층에 국한되어 1년 이상 재발되지 않습니다.
• 국립 암 연구소 부작용에 대한 공통 용어 기준(NCI-CTCAE)에 따라 이전 치료(모든 등급의 탈모증 및 백반증 및 비통증성 말초 신경병증 등급 2등급 제외)에서 파생된 모든 부작용(AE)에서 1등급 이하로 회복 , 버전 5.0).
• 환자는 면역요법만으로 조기 진행을 경험해서는 안 됩니다.
• 특정 연구 절차에 앞서 자발적으로 서명하고 날짜를 기재한 서면 동의서.
• 프랑스 법률에 따라 사회보장 혜택을 받는 환자.

제외 기준:

• CD137 작용제 또는 항-TIGIT, 항-LAG3 등을 포함한 연구용 면역 체크포인트 차단 요법을 사용한 사전 치료.
• 알려진 중추신경계 악성종양(CNS),
• 연수막병의 병력,
• 지난 30일 동안 의학적 또는 치료적 중재와 관련된 연구에 참여했습니다.
• 본 연구에 이전에 등록한 경우,
• 지리적, 사회적 또는 심리적 이유로 인해 연구 절차를 따르거나 준수할 수 없는 환자,
• 관련 연구 약물 또는 그 제제 구성 요소에 대해 알려진 과민증,
• 아나필락시스 병력이 있거나 최근 5개월 이내에 통제할 수 없는 천식 병력이 있는 경우,
• 자유를 박탈당하거나 법적 후견인이 된 개인,
• 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 1.5mmol/L, 칼슘 12mg/dL 또는 ULN보다 큰 교정 칼슘),
• 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해증, 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS 증후군) 등 모든 등급의 박리성 피부염을 경험한 환자,
• 모든 등급의 심근염을 경험한 환자,

• 다음 심장 기준 중 하나:

  • 평균 안정 시 보정된 QT 간격(QTcF) ≥ 470msec, 3회 연속 EKG에서 획득,
  • 휴식 중인 EKG의 리듬, 전도 또는 형태에 있어서 임상적으로 중요한 이상,
  • MUGA 또는 심장초음파 검사에 의한 LVEF 50% 이하 QTc 연장 또는 심부전, 저칼륨혈증, 염전 가능성, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만 설명할 수 없는 급사 등 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 오래된 약물 또는 병용 약물.
  • 지난 6개월 동안 다음 시술 또는 상태 중 하나에 대한 경험: 관상동맥우회술, 혈관성형술, 혈관 스텐트, 심근경색, 불안정 협심증, 조절되지 않는 고혈압, 울혈성 심부전 NYHA 등급 ≥2, 지속적인 치료가 필요한 심실 부정맥, 심실상부정맥 조절되지 않는 심방세동을 포함한 부정맥, 일시적인 출혈성 또는 혈전성 뇌졸중 허혈성 발작, 뇌혈관 사고/뇌졸중 또는 기타 중추신경계 출혈
  • 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 유의한 심혈관 질환(예: 뉴욕심장협회 Class II 이상의 심장 질환, 심근경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증
• 조절되지 않는 흉막삼출, 심낭삼출 또는 반복적인 배액 절차(월 1회 이상)가 필요한 복수. 유치 카테터(예: PleurX)가 있는 환자는 허용됩니다.

• 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역 질환:

  • 코르티코스테로이드로 호르몬 대체가 필요한 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체 목적으로만 투여되고 하루 용량이 10mg 또는 10mg 등가인 프레드니손인 경우 자격이 있습니다.
  • 전신 노출을 최소화하는 것으로 알려진 경로(비강 내, 국소, 국소(예: 안구 내, 흡입 또는 관절 내))를 통한 스테로이드 투여가 허용됩니다.
  • 과민반응에 대한 전처치(예: CT 스캔 전처치)로서 스테로이드가 허용됩니다.

• 3등급 이상의 면역 관련 부작용(irAE), 근무력증 증후군/중증근육무력증, 근염, 뇌염, 자가면역간염, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 염증성 장질환, 항인지질항체증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랑-바레 증후군, 횡단성 척수염 또는 다발성 경화증(자가면역 ​​질환 및 면역 결핍증에 대한 보다 포괄적이고 완전한 목록은 부록 2 참조). 단, 아래 나열된 경우는 제외됩니다.

  • 코르티코스테로이드로 호르몬 대체가 필요한 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체 목적으로만 투여되고 하루 용량이 10mg 또는 10mg 등가인 프레드니손인 경우 자격이 있습니다.
  • 전신 노출을 최소화하는 것으로 알려진 경로(비강 내, 국소, 국소(예: 안구 내, 흡입 또는 관절 내))를 통한 스테로이드 투여가 허용됩니다.
  • 과민반응에 대한 전처치(예: CT 스캔 전처치)로서 스테로이드가 허용됩니다.
  • 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있고 갑상선 대체 호르몬을 복용 중인 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.
  • 인슐린 요법을 받고 있는 조절된 제1형 당뇨병 환자가 연구에 적합합니다.

  • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부과적 징후만 있는 백반증이 있는 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건이 모두 충족되는 경우 연구에 참여할 수 있습니다.

    1. 발진은 신체 표면적의 < 10%를 차지해야 합니다.
    2. 질병은 기준선에서 잘 조절되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
    3. 지난 12개월 이내에 솔라렌과 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제, 고효능 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 질환의 급성 악화가 발생한 적이 없습니다.
• 출혈 체질 또는 최근 주요 출혈 사건(예: 치료 전 30일 이내에 2등급 이상의 출혈 사건.
• 동종 줄기세포 이식을 포함한 이전 장기 이식(면역억제가 필요하지 않은 이식은 제외).
• 전신 치료가 필요한 진행 중이거나 활동성 감염, 약물 유발성 간질성 폐질환(ILD)을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환 또는 피험자는 경구 또는 IV 스테로이드가 필요한 약물 유발성 폐렴, 조절되지 않는 특발성 폐렴의 병력이 있습니다. 만성 폐쇄성, 폐 질환, 폐렴 및 폐 섬유증의 활동성 또는 병력, 및/또는 조사자의 견해로 피험자의 연구에 대한 내성 또는 지속적인 수행 능력을 손상시킬 수 있는 기타 질병 연구 절차에 참여하거나, 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거가 있는 경우.
• 결핵을 포함한 활동성 감염(임상 병력, 신체검사 및 방사선 소견, 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가),
• 연구 치료 시작 전 4주 이내에 심각한 감염(감염 합병증, 균혈증 또는 중증 폐렴으로 인한 입원, 또는 환자 안전에 영향을 미칠 수 있는 모든 활동성 감염을 포함하되 이에 국한되지 않음).

• 선별검사 시 활동성 B형 간염 또는 C형 간염이 있는 경우. HBV에 대한 항바이러스 요법을 이용한 현재 치료법은 제외됩니다. 포함되려면 환자는 다음을 갖추어야 합니다.

  • 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사 음성, 또는

  • 스크리닝 시 B형 간염 표면 항체(HBsAb) 검사 양성, 또는 다음 중 하나를 동반한 스크리닝 시 HBsAb 음성:

    1. 음성 총 B형 간염 핵심 항체(HBcAb)
    2. 총 HBcAb 검사 양성 후 정량 B형 간염 바이러스(HBV) DNA < 500 IU/mL
  • 그리고, 스크리닝 시 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사가 음성이거나, 스크리닝 시 HCV 항체 검사에서 양성 후 HCV RNA 검사가 음성인 경우. HCV RNA 검사는 HCV 항체 검사가 양성인 환자에게만 시행됩니다.
• 스크리닝 시 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염(HIV1/2 항체) 양성 판정을 받았고,

• 스크리닝 시 엡스타인-바 바이러스(EBV) 바이러스 캡시드 항원 면역글로불린 M(IgM) 검사 양성

  • EBV 중합효소연쇄반응(PCR) 검사는 급성 감염 또는 의심되는 만성 활동성 감염을 선별하기 위해 임상적으로 지시된 대로 수행되어야 합니다. EBV PCR 검사에서 양성인 환자는 제외됩니다.

• 첫 번째 치료 접종 전 30일 이내에 약독화 생백신을 접종합니다. 참고: 등록된 환자는 첫 번째 치료 투여 전 30일 이내에 연구 치료제를 투여받는 동안 그리고 마지막 투여 후 최대 5개월 동안 생백신을 접종받아서는 안 됩니다. 살아있는 바이러스가 포함되지 않은 계절성 독감 백신은 허용됩니다.
• 무작위 배정 전 6개월 이내에 심부정맥 혈전증이 현재 있거나 병력이 있는 환자.
• 환자는 면역요법만으로 조기 진행을 경험할 가능성이 높습니다.
• 연구를 위한 생검에 대한 금기 사항.
• 연구 치료 시작 전 42일 이내에 연구 요법으로 치료.

• 연구 치료 시작 전 4주 또는 5개의 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 전신 면역자극제(인터페론 및 IL-2를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하지만,

  • 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양괴사인자-α(TNF-α) 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료 또는 예상 다음과 같은 예외를 제외하고 연구 치료 중 전신 면역억제제가 필요한 경우:
  • 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 1회 펄스 용량의 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 코르티코스테로이드 48시간 투여)를 받은 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.
  • 미네랄코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이나 천식을 위한 코르티코스테로이드, 기립성 저혈압이나 부신 기능 부전을 위한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.
• 비타민 K 길항제를 기반으로 한 경구 항응고 요법을 받고 있는 환자. 저분자량 ​​헤파린과 헤파린이 허용됩니다. 다른 치료용 항응고제를 투여받는 환자는 안정적인 항응고제 처방을 받아야 합니다.
• 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제로 치료. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.

• 조절되지 않는 종양 관련 통증이 있는 환자:

  • 진통제가 필요한 환자는 연구 시작 시 안정적인 처방을 받고 있어야 합니다.
  • 완화적 방사선 치료가 가능한 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 요구되는 최소 복구 기간은 없습니다.
  • 추가 성장으로 인해 기능적 결함이나 난치성 통증(예: 현재 척수 압박과 연관되지 않은 경막외 전이)을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변은 등록 전에 적절한 경우 국소 부위 치료를 고려해야 합니다.
• 연구 치료 시작 전 4주 이내이고 선별 절차와 관련이 없는 주요 수술, 또는 연구 기간 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.
• 임상시험용 약물의 사용을 금지하는 기타 질병, 대사 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증으로 인한 위험이 높게 만들 수 있습니다.