Visando PD-L1 e TIGIT em tumores com estruturas linfóides terciárias (INDIGO)

Critérios de inclusão:

• NSCLC avançado ou metastático positivo para TLS histologicamente confirmado.
• Tratamento sistêmico de NSCLC sem tratamento prévio ou previamente tratado com quimioterapia e antagonista PD1/PDL1.

• Coorte A: Para pacientes com CPNPC TLS-positivo, virgens de tratamento sistêmico com os seguintes requisitos:

  • Pontuação de proporção de tumor PD-L1 <50%
  • Nenhum tratamento sistêmico prévio para doença avançada/metastática,

• Coorte B: Os pacientes que receberam terapia anti-PD-1/L1 anterior devem cumprir os seguintes requisitos:

  • Alcançaram uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável (pelo menos durante 16 semanas) e subsequentemente tiveram progressão da doença enquanto ainda estavam em terapia anti-PD-1/L1
  • Ter recebido pelo menos duas doses de uma terapia anti-PD-1/L1 aprovada (por qualquer autoridade reguladora)
  • Demonstraram progressão da doença conforme definido pelo RECIST v1.1 dentro de 18 semanas a partir da última dose da terapia anti-PD-1/L1.
• Para status TLS: amostra de tecido tumoral FFPE (formalina fixada em parafina) arquivada disponível ou material tumoral recém-obtido por biópsia. Exceto se a análise de TLS já tiver sido realizada pela plataforma Biopatológica em Gustave Roussy (Villejuif, França) ou no Instituto Bergonié (Bordeaux, França), a presença ou ausência de TLS deve ser confirmada por revisão central em Gustave Roussy com base em FFPE (Formalin-Fixed Amostra de tecido tumoral embebida em parafina (arquivada ou recentemente obtida por biópsia para fins de pesquisa),
• Idade ≥ 18 anos,
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
• Expectativa de vida > 3 meses a partir do consentimento assinado,
• Os pacientes devem ter doença mensurável (a lesão em campo previamente irradiado pode ser considerada mensurável se progressiva na inclusão de acordo com RECIST v1.1) definida de acordo com RECIST v1.1 com pelo menos uma lesão que pode ser medida em pelo menos uma dimensão (mais longa diâmetro a ser registrado) como > 10 mm com tomografia computadorizada espiral.
• O paciente deve cumprir a coleta de biópsias tumorais e estudo de biomarcadores. Os tumores devem estar acessíveis para biópsia,

• Função hematológica, renal, metabólica e hepática adequada obtida nos 28 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (os pacientes podem não ter recebido transfusão prévia de hemácias [RBC] nos últimos 30 dias); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/l e contagem de plaquetas ≥ 100 G/l.
  • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,5 x limite superior de normalidade (LSN) (≤ 5 em caso de envolvimento hepático extenso) e fosfatase alcalina (AP) ≤2,5 x ULN
  • Bilirrubina total ≤ LSN (≤ 3 em caso de envolvimento hepático)
  • Albumina ≥ 30 g/l
  • Nível de creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 40 ml/min (de acordo com a fórmula de Cockroft Gault)
  • Razão normalizada internacional (INR) normal, PT ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à randomização. O teste de gravidez de soro ou urina deve ser repetido dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo e mensalmente a partir de então,
• Tanto mulheres como homens e suas mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de Atezolizumabe e por pelo menos 3 meses após a última dose de Tiragolumabe para mulheres e quatro meses para homens. Uma definição de um WOCP e métodos contraceptivos aceitáveis ​​são fornecidos no protocolo principal completo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

• Nenhuma doença maligna prévia ou concomitante diagnosticada ou tratada nos últimos 3 anos, exceto:

  1. Câncer de bexiga superficial/não invasivo ou carcinoma basocelular ou espinocelular in situ tratado com intenção curativa;
  2. Cânceres gastrointestinais ressecados endoscopicamente limitados à camada mucosa sem recorrência em > 1 ano.
• Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (EA) derivado de tratamento anterior (excluindo alopecia e vitiligo de qualquer grau e grau de neuropatia periférica não dolorosa ≤ 2) de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI-CTCAE , versão 5.0).
• O paciente não deve apresentar progressão precoce apenas com imunoterapia.
• Consentimento informado por escrito assinado e datado voluntariamente antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Pacientes com segurança social em conformidade com a lei francesa.

Critérios de exclusão:

• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias experimentais de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo anti-TIGIT, anti-LAG3, etc.
• Malignidade conhecida do sistema nervoso central (SNC),
• História de doença leptomeníngea,
• Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 30 dias,
• Inscrição anterior no presente estudo,
• Paciente incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo devido a quaisquer razões geográficas, sociais ou psicológicas,
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento envolvido no estudo ou a qualquer um de seus componentes da formulação,
• Qualquer história de anafilaxia, ou história recente, dentro de 5 meses, de asma incontrolável,
• Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob tutela legal,
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado 1,5 mmol/L, cálcio 12 mg/dL ou cálcio corrigido maior que LSN),
• Pacientes que apresentaram dermatite esfoliativa de qualquer grau, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS),
• Pacientes que sofreram miocardite de qualquer grau,

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT corrigido em repouso médio (QTcF) ≥ 470 mseg, obtido de três EKGs consecutivos,
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso,
  • FEVE ≤ 50% por MUGA ou ecocardiograma Qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, potencial para torsades de pointes, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável em menos de 40 anos medicamento antigo ou concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT.
  • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos últimos 6 meses: enxerto de revascularização miocárdica, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina de peito instável, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva Grau NYHA ≥2, arritmias ventriculares que requerem terapia contínua, supraventricular arritmias incluindo fibrilação atrial, que são acidente vascular cerebral não controlado, hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidente vascular cerebral acidente / acidente vascular cerebral ou qualquer outro sangramento do sistema nervoso central
  • Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente). Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante:

  • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia,
  • A administração de esteróides através de uma via conhecida por resultar em uma exposição sistêmica mínima (intranasal, tópica, local (por exemplo, introocular, inalação ou intra-articular) são aceitáveis,
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos.

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica ou eventos neurológicos graves relacionados ao sistema imunológico de qualquer grau, incluindo, mas não limitado a, qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico (IRAE) de grau 3 ou superior, síndrome miastênica/miastenia gravis, miosite, encefalite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, Sjögren síndrome, síndrome de Guillain-Barré, mielite transversa ou esclerose múltipla (ver Apêndice 2 para uma lista mais abrangente e não exaustiva de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as exceções listadas abaixo.

  • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia,
  • A administração de esteróides através de uma via conhecida por resultar em uma exposição sistêmica mínima (intranasal, tópica, local (por exemplo, introocular, inalação ou intra-articular) são aceitáveis,
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada) são permitidos,
  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição tireoidiano são elegíveis para o estudo,
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo,

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

    1. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    2. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    3. Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requereram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais de alta potência nos últimos 12 meses
• História de diátese hemorrágica ou evento hemorrágico importante recente (ou seja, Eventos hemorrágicos de grau ≥ 2 nos 30 dias anteriores ao tratamento.
• Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco, exceto transplantes que não requerem imunossupressão.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer terapia sistêmica, doença pulmonar intersticial (DPI) induzida por medicamentos ou o indivíduo tem histórico de pneumonite induzida por medicamentos que requer esteróides orais ou intravenosos, pneumonite idiopática, pneumonia não controlada doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia ativa ou história de organização e fibrose pulmonar e/ou outras doenças que, na opinião do investigador, possam prejudicar a tolerância do sujeito ao estudo ou a capacidade de participar consistentemente dos procedimentos do estudo, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax.
• Infecção activa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e resultados radiográficos, e testes de TB de acordo com a prática local),
• Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente.

• Tem hepatite B ou hepatite C ativa na triagem. Está excluído um tratamento atual com terapia antiviral para o VHB. Para serem incluídos os pacientes devem ter:

  • Teste negativo do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem, ou

  • Teste positivo de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

    1. Anticorpo central total negativo para hepatite B (HBcAb)
    2. Teste HBcAb total positivo seguido de DNA quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) < 500 UI/mL
  • E, teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpos contra o HCV positivo seguido de um teste de RNA do HCV negativo na triagem. O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo.
• Tem um teste positivo de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV1/2) na triagem,

• Teste de imunoglobulina M (IgM) do antígeno do capsídeo viral positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem

  • Um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do EBV deve ser realizado conforme indicação clínica para rastrear infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste PCR EBV positivo são excluídos.

• Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento, enquanto recebem os tratamentos do estudo e até 5 meses após a última dose. São permitidas vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos.
• Pacientes com histórico ou atual de trombose venosa profunda nos 6 meses anteriores à randomização.
• Paciente com probabilidade de apresentar progressão precoce apenas com imunoterapia.
• Qualquer contra-indicação à biópsia para a pesquisa.
• Tratamento com terapia experimental dentro de 42 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo, mas:

  • Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral-α [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:
  • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo
  • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Pacientes em terapia de anticoagulação oral baseada em antagonista da vitamina K. Heparina de baixo peso molecular e heparina são permitidas. Os pacientes que recebem outra anticoagulação terapêutica devem ter um regime anticoagulante estável.
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

• Pacientes com dor não controlada relacionada ao tumor:

  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.
• Procedimento cirúrgico importante, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo e não relacionado aos procedimentos de triagem, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indica o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.