Dirigido a PD-L1 y TIGIT en tumores con estructuras linfoides terciarias (INDIGO)

Criterios de inclusión:

• NSCLC avanzado o metastásico con TLS positivo confirmado histológicamente.
• NSCLC tratamiento sistémico sin tratamiento previo o previamente tratado con quimioterapia y antagonista de PD1/PDL1.

• Cohorte A: Para pacientes con NSCLC positivo para TLS que no han recibido tratamiento sistémico y con los siguientes requisitos:

  • Puntuación de proporción tumoral PD-L1 <50%
  • Sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada/metastásica,

• Cohorte B: Los pacientes que recibieron terapia anti-PD-1/L1 previamente deben cumplir los siguientes requisitos:

  • Haber logrado una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable (al menos durante 16 semanas) y posteriormente haber tenido una progresión de la enfermedad mientras aún estaba en terapia anti-PD-1/L1.
  • Haber recibido al menos dos dosis de una terapia anti-PD-1/L1 aprobada (por cualquier autoridad reguladora)
  • Haber demostrado progresión de la enfermedad según lo definido por RECIST v1.1 dentro de las 18 semanas posteriores a la última dosis de la terapia anti-PD-1/L1.
• Para el estado TLS: muestra de tejido tumoral FFPE (fijada con formalina e incluida en parafina) archivada disponible o material tumoral recién obtenido mediante biopsia. Excepto si el análisis de TLS ya se ha realizado en la plataforma biopatológica de Gustave Roussy (Villejuif, Francia) o en el Instituto Bergonié (Burdeos, Francia), la presencia o ausencia de TLS debe confirmarse mediante una revisión central en Gustave Roussy basada en FFPE (Formalin-Fixed). muestra de tejido tumoral incluida en parafina (archivada u obtenida recientemente mediante biopsia con fines de investigación),
• Edad ≥ 18 años,
• Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1,
• Esperanza de vida > 3 meses desde el consentimiento firmado,
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (la lesión en un campo previamente irradiado puede considerarse medible si es progresiva en el momento de la inclusión según RECIST v1.1) definida según RECIST v1.1 con al menos una lesión que pueda medirse en al menos una dimensión (la más larga). diámetro a registrar) como > 10 mm con tomografía computarizada en espiral.
• El paciente deberá cumplir con la recolección de biopsias tumorales y estudio de biomarcadores. Los tumores deben ser accesibles para la biopsia,

• Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada obtenida dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (es posible que los pacientes no hayan recibido una transfusión previa de glóbulos rojos [RBC] en los últimos 30 días); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 G/l y recuento de plaquetas ≥ 100 G/l.
  • Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 x límite superior de normalidad (LSN) (≤ 5 en caso de afectación hepática extensa) y fosfatasa alcalina (AP) ≤2,5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ LSN (≤ 3 en caso de afectación hepática)
  • Albúmina ≥ 30 g/l
  • Nivel de creatinina ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 40 ml/min (según la fórmula de Cockroft Gault)
  • Relación normalizada internacional (INR) normal, PT ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. La prueba de embarazo en suero u orina debe repetirse dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio y posteriormente mensualmente.
• Tanto las mujeres como los hombres y sus mujeres en edad fértil (WOCP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab y durante al menos 3 meses después de la última dosis. de Tiragolumab para las mujeres y de cuatro meses para los hombres. En el protocolo básico completo se proporciona una definición de WOCP y métodos anticonceptivos aceptables. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.

• Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente diagnosticada o tratada en los últimos 3 años excepto:

  1. Cáncer de vejiga superficial/no invasivo, o carcinoma de células basales o escamosas in situ tratado con intención curativa;
  2. Cánceres gastrointestinales resecados endoscópicamente limitados a la capa mucosa sin recurrencia en > 1 año.
• Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado de un tratamiento previo (excluyendo alopecia y vitiligo de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2) según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE). , versión 5.0).
• El paciente no debería experimentar una progresión temprana con la inmunoterapia sola.
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado voluntariamente antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Pacientes con una seguridad social conforme a la ley francesa.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico en investigación, incluidos anti-TIGIT, anti-LAG3, etc.
• Enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC),
• Historia de enfermedad leptomeníngea,
• Participación en un estudio que implique una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días,
• Inscripción previa en el presente estudio,
• Paciente incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, sociales o psicológicas,
• Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o cualquiera de sus componentes de formulación,
• Cualquier antecedente de anafilaxia, o antecedentes recientes, dentro de los 5 meses, de asma incontrolable,
• Personas privadas de libertad o puestas bajo tutela legal,
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio corregido superior al LSN),
• Pacientes que hayan experimentado dermatitis exfoliativa de cualquier grado, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS),
• Pacientes que han experimentado miocarditis de cualquier grado,

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) ≥ 470 ms, obtenido de tres electrocardiogramas consecutivos,
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma en reposo.
  • FEVI ≤ 50% por MUGA o ecocardiograma Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome congénito de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años. medicamento antiguo o concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT.
  • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Grado ≥2, arritmias ventriculares que requieren terapia continua, supraventricular arritmias, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas, accidentes cerebrovasculares hemorrágicos o trombóticos, incluida la isquemia transitoria Ataques, accidente vascular cerebral/ictus o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central.
  • Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulante:

  • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con fines de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o 10 mg equivalentes de prednisona por día.
  • La administración de esteroides a través de una ruta que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (intranasal, tópica, local (por ejemplo, introocular, inhalación o intraarticular) es aceptable).
  • Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune o eventos neurológicos graves relacionados con el sistema inmunológico de cualquier grado, incluidos, entre otros, cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunológico (iraE) de grado 3 o superior, síndrome miasténico/miastenia gravis, miositis, encefalitis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, Sjögren síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 2 para obtener una lista más completa y no exhaustiva de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las excepciones que se enumeran a continuación.

  • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con fines de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o 10 mg equivalentes de prednisona por día.
  • La administración de esteroides a través de una ruta que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (intranasal, tópica, local (por ejemplo, introocular, inhalación o intraarticular) es aceptable).
  • Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    1. La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
    2. La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    3. No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica o episodio hemorrágico importante reciente (es decir, Eventos hemorrágicos de grado ≥ 2 dentro de los 30 días anteriores al tratamiento.
• Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre, excepto trasplantes que no requieran inmunosupresión.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso que requiere terapia sistémica, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) inducida por fármacos o el sujeto ha tenido antecedentes de neumonitis inducida por fármacos que ha requerido esteroides orales o intravenosos, neumonitis idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, activa o antecedentes de neumonía organizada y fibrosis pulmonar, y/u otras enfermedades, que en opinión del investigador podrían afectar la tolerancia del sujeto al estudio o su capacidad para participar consistentemente en los procedimientos del estudio, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local),
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.

• Tiene hepatitis B o hepatitis C activa en el momento del examen. Se excluye un tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB. Para ser incluidos los pacientes deben tener:

  • Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento de la selección, o

  • Prueba de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) positiva en el momento de la selección, o HBsAb negativa en el momento de la selección, acompañada de cualquiera de los siguientes:

    1. Anticuerpo total negativo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb)
    2. Prueba HBcAb total positiva seguida de ADN cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) < 500 UI/ml
  • Y prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en el momento de la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en el momento de la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará únicamente en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.
• Tiene una prueba positiva de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2) en el momento de la selección,

• Prueba de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) positiva en el momento de la selección

  • Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB según esté clínicamente indicado para detectar infección aguda o sospecha de infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR del VEB positiva.

• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento, mientras reciben los tratamientos del estudio y hasta 5 meses después de la última dosis. Se permiten vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
• Pacientes con antecedentes o antecedentes de trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Es probable que el paciente experimente una progresión temprana con inmunoterapia sola.
• Cualquier contraindicación a la biopsia para la investigación.
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 42 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio, pero:

  • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral α [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación. de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:
  • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Pacientes con tratamiento anticoagulante oral a base de antagonistas de la vitamina K. Se permiten heparina y heparina de bajo peso molecular. Los pacientes que reciben otra anticoagulación terapéutica deben tener un régimen anticoagulante estable.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

• Pacientes con dolor no controlado relacionado con el tumor:

  • Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.
• Procedimiento quirúrgico mayor, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y no relacionado con los procedimientos de detección, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.