Targeting op PD-L1 en TIGIT bij tumoren met tertiaire lymfoïde structuren (INDIGO)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd TLS-positief gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.
• NSCLC systemische behandeling naïef of eerder behandeld met chemotherapie en PD1/PDL1-antagonist.

• Cohort A: Voor patiënten met TLS-positief NSCLC die nog niet eerder een systemische behandeling hebben ondergaan en aan de volgende vereisten voldoen:

  • PD-L1 Tumorproportiescore < 50%
  • Geen eerdere systemische behandeling voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte,

• Cohort B: Patiënten die eerder anti-PD-1/L1-therapie hebben gekregen, moeten aan de volgende vereisten voldoen:

  • Een volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte hebben bereikt (ten minste gedurende 16 weken) en vervolgens ziekteprogressie hebben gehad terwijl ze nog steeds anti-PD-1/L1-therapie kregen
  • Ten minste twee doses van een goedgekeurde anti-PD-1/L1-therapie hebben ontvangen (door een regelgevende instantie)
  • Ziekteprogressie hebben aangetoond zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 binnen 18 weken na de laatste dosis van de anti-PD-1/L1-therapie.
• Voor TLS-status: beschikbaar gearchiveerd FFPE (Formaline-Fixed Paraffin-Embedded) tumorweefselmonster of nieuw via biopsie verkregen tumormateriaal. Behalve als TLS-analyse al is uitgevoerd door een biopathologisch platform bij Gustave Roussy (Villejuif, Frankrijk) of bij het Bergonié Instituut (Bordeaux, Frankrijk), moet de aan- of afwezigheid van TLS worden bevestigd door centrale beoordeling bij Gustave Roussy op basis van FFPE (Formaline-Fixed In paraffine ingebed) tumorweefselmonster (gearchiveerd of nieuw verkregen door biopsie voor onderzoeksdoeleinden),
• Leeftijd ≥ 18 jaar,
• Prestatiestatus (PS) van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
• Levensverwachting > 3 maanden vanaf de ondertekende toestemming,
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (laesie in een eerder bestraald veld kan als meetbaar worden beschouwd als deze progressief is bij opname volgens RECIST v1.1), gedefinieerd volgens RECIST v1.1, met ten minste één laesie die kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter te registreren) als > 10 mm met spiraal-CT-scan.
• Patiënt moet voldoen aan het onderzoek naar het verzamelen van tumorbiopten en biomarkers. Tumoren moeten toegankelijk zijn voor biopsie,

• Adequate hematologische, nier-, metabolische en leverfunctie verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (het kan zijn dat patiënten in de afgelopen 30 dagen niet eerder een transfusie met rode bloedcellen [RBC] hebben gekregen); absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 G/l, en aantal bloedplaatjes ≥ 100 G/l.
  • Alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 1,5 x bovengrens van normaliteit (ULN) (≤ 5 in geval van uitgebreide betrokkenheid van de lever) en alkalische fosfatase (AP) ≤2,5 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ ULN (≤ 3 in geval van betrokkenheid van de lever)
  • Albumine ≥ 30 g/l
  • Creatininespiegel ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (volgens Cockroft Gault-formule)
  • Normale International Normalised Ratio (INR), PT ≤ 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Een serum- of urinezwangerschapstest moet binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie worden herhaald en daarna maandelijks.
• Zowel vrouwen als mannen en hun vrouwen of vruchtbare potentiële partners (WOCP) moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis. van Tiragolumab voor vrouwen en vier maanden voor mannen. Een definitie van een WOCP en aanvaardbare anticonceptiemethoden worden gegeven in het volledige kernprotocol. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.

• Geen eerdere of gelijktijdige kwaadaardige ziekte gediagnosticeerd of behandeld in de afgelopen 3 jaar, behalve voor:

  1. Oppervlakkige/niet-invasieve blaaskanker, of basaal- of plaveiselcelcarcinoom in situ behandeld met curatieve intentie;
  2. Endoscopisch gereseceerde maag-darmkankers beperkt tot de mucosale laag zonder recidief binnen > 1 jaar.
• Herstel tot graad ≤ 1 van elke bijwerking (AE) afgeleid van eerdere behandeling (met uitzondering van alopecia en vitiligo van elke graad en niet-pijnlijke perifere neuropathie graad ≤ 2) volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) van het National Cancer Institute , versie 5.0).
• De patiënt mag bij immunotherapie alleen geen vroege progressie ervaren.
• Vrijwillig ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een studiespecifieke procedure.
• Patiënten met een sociale zekerheid in overeenstemming met de Franse wet.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of experimentele therapieën voor immuuncontroleblokkades, waaronder anti-TIGIT, anti-LAG3, enz.
• Bekende maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS),
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte,
• Deelname aan een onderzoek met een medische of therapeutische interventie in de afgelopen 30 dagen,
• Eerdere deelname aan de huidige studie,
• Patiënt die de onderzoeksprocedures niet kan volgen en naleven vanwege geografische, sociale of psychologische redenen,
• Bekende overgevoeligheid voor een van de betrokken onderzoeksgeneesmiddelen of voor één van de componenten van de formulering ervan,
• Elke voorgeschiedenis van anafylaxie, of recente, binnen 5 maanden, voorgeschiedenis van onbeheersbaar astma,
• Individuen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder wettelijke voogdij zijn geplaatst,
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium 1,5 mmol/l, calcium 12 mg/dl of gecorrigeerd calcium groter dan ULN),
• Patiënten die exfoliatieve dermatitis van welke graad dan ook hebben ervaren, zoals het Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse of een geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom),
• Patiënten die myocarditis van welke graad dan ook hebben doorgemaakt,

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF) in rust ≥ 470 msec, verkregen uit drie opeenvolgende ECG's,
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG,
  • LVEF ≤ 50% volgens MUGA of echocardiogram Elke factor die het risico op QTc-verlenging of aritmische voorvallen verhoogt, zoals hartfalen, hypokaliëmie, kans op torsades de pointes, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar oude of gelijktijdig gebruikte medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
  • Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypassoperatie, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen NYHA graad ≥2, ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen, supraventriculair aritmieën waaronder atriumfibrilleren, die ongecontroleerd zijn, hemorragische of trombotische beroerte, waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebraal vasculair accident/beroerte of enige andere bloeding van het centrale zenuwstelsel
  • Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX) zijn toegestaan.

• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel:

  • Proefpersonen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met als doel hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag,
  • Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (intranasaal, topisch, lokaal (bijv. intro-oculair, inhalatie of intra-articulair) is aanvaardbaar.
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld premedicatie op een CT-scan) zijn toegestaan.

• Actieve auto-immuunziekte of immuundeficiëntie of immuungerelateerde ernstige neurologische voorvallen van welke graad dan ook, inclusief, maar niet beperkt tot, immuungerelateerde bijwerkingen (irAE) van graad 3 of hoger, myastheniesyndroom/myasthenia gravis, myositis, encefalitis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren syndroom, Guillain-Barré-syndroom, myelitis transversa of multiple sclerose (zie bijlage 2 voor een uitgebreidere, niet-uitputtende lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de hieronder genoemde uitzonderingen.

  • Proefpersonen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met als doel hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag,
  • Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (intranasaal, topisch, lokaal (bijv. intro-oculair, inhalatie of intra-articulair) is aanvaardbaar.
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie CT-scan) zijn toegestaan,
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    1. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    2. De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    3. Er zijn in de voorgaande 12 maanden geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening geweest waarvoor psoralen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig waren
• Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of recente ernstige bloeding (d.w.z. Bloedingen graad ≥ 2 binnen 30 dagen voorafgaand aan de behandeling.
• Voorafgaande orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie, behalve transplantaties waarvoor geen immunosuppressie nodig is.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte (ILD) of de patiënt heeft een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis gehad waarvoor orale of IV-steroïden nodig waren, idiopathische pneumonitis, ongecontroleerde chronische obstructieve longziekte, actieve of voorgeschiedenis van organiserende longontsteking en longfibrose, en/of andere ziekten die naar de mening van de onderzoeker de tolerantie van de proefpersoon voor het onderzoek of het vermogen om consequent deel te nemen aan onderzoeksprocedures, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening via een computertomografie (CT)-scan op de borst.
• Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk),
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden.

• Heeft bij screening een actieve hepatitis B of hepatitis C. Een huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV is uitgesloten. Om te worden opgenomen moeten de patiënten beschikken over:

  • Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening, of

  • Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantilichamen (HBsAb) bij screening, of negatieve HBsAb bij screening, vergezeld van een van de volgende:

    1. Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)
    2. Positieve totale HBcAb-test gevolgd door kwantitatief DNA van het hepatitis B-virus (HBV) < 500 IE/ml
  • En een negatieve antilichaamtest op het hepatitis C-virus (HCV) bij screening, of een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben.
• Heeft bij screening een positieve test uitgevoerd op infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) (HIV1/2-antilichamen),

• Positieve Epstein-Barr-virus (EBV) virale capside-antigeen immunoglobuline M (IgM)-test bij screening

  • Er moet een EBV-polymerasekettingreactie (PCR)-test worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronische actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV-PCR-test zijn uitgesloten.

• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis behandeling. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling, terwijl ze onderzoeksbehandelingen krijgen en tot 5 maanden na de laatste dosis. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
• Patiënten met een huidige of voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• De patiënt zal waarschijnlijk vroege progressie ervaren bij alleen immunotherapie.
• Elke contra-indicatie voor biopsie voor het onderzoek.
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 42 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en IL-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden na eliminatie van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, maar:

  • Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-α [TNF-α]-middelen) binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie van de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:
  • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Patiënten met orale antistollingstherapie op basis van vitamine K-antagonisten. Heparine met een laag molecuulgewicht en heparine zijn toegestaan. De patiënten die een ander therapeutisch antistollingsmiddel krijgen, moeten een stabiel antistollingsregime hebben.
• Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.

• Patiënten met ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn:

  • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen.
  • Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien passend voorafgaand aan de inschrijving.
• Grote chirurgische ingreep, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en niet gerelateerd aan de screeningprocedures, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek.
• Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.