Targeting von PD-L1 und TIGIT bei Tumoren mit tertiären lymphatischen Strukturen (INDIGO)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter TLS-positiver fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC.
• Systemische NSCLC-Behandlung, naiv oder zuvor mit Chemotherapie und PD1/PDL1-Antagonisten behandelt.

• Kohorte A: Für Patienten mit TLS-positivem NSCLC, die keine systemische Behandlung erhalten haben und die folgenden Anforderungen erfüllen:

  • PD-L1-Tumoranteilsscore < 50 %
  • Keine vorherige systemische Behandlung einer fortgeschrittenen/metastasierenden Erkrankung,

• Kohorte B: Patienten, die zuvor eine Anti-PD-1/L1-Therapie erhalten haben, müssen die folgenden Anforderungen erfüllen:

  • Sie haben ein vollständiges Ansprechen, ein teilweises Ansprechen oder eine stabile Erkrankung (mindestens für 16 Wochen) erreicht und anschließend eine Krankheitsprogression erlebt, während Sie noch eine Anti-PD-1/L1-Therapie erhielten
  • Sie haben mindestens zwei Dosen einer zugelassenen Anti-PD-1/L1-Therapie (von einer Aufsichtsbehörde) erhalten.
  • innerhalb von 18 Wochen nach der letzten Dosis der Anti-PD-1/L1-Therapie eine Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 nachgewiesen haben.
• Für den TLS-Status: verfügbare archivierte FFPE-Tumorgewebeprobe (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) oder neu durch Biopsie gewonnenes Tumormaterial. Sofern die TLS-Analyse nicht bereits von der biopathologischen Plattform bei Gustave Roussy (Villejuif, Frankreich) oder am Bergonié-Institut (Bordeaux, Frankreich) durchgeführt wurde, sollte das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von TLS durch eine zentrale Überprüfung bei Gustave Roussy auf der Grundlage von FFPE (Formalin-Fixed) bestätigt werden In Paraffin eingebettete) Tumorgewebeprobe (archiviert oder neu durch Biopsie zu Forschungszwecken gewonnen),
• Alter ≥ 18 Jahre,
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
• Lebenserwartung > 3 Monate ab der unterzeichneten Einwilligung,
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben (Läsion im zuvor bestrahlten Feld kann als messbar angesehen werden, wenn sie bei Einschluss gemäß RECIST v1.1 fortschreitend ist), definiert gemäß RECIST v1.1, mit mindestens einer Läsion, die in mindestens einer Dimension (längste) gemessen werden kann zu erfassender Durchmesser) als > 10 mm im Spiral-CT-Scan.
• Der Patient muss sich an die Entnahme von Tumorbiopsien und die Biomarker-Studie halten. Tumore müssen für eine Biopsie zugänglich sein,

• Angemessene hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erreicht wurde:

  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten haben in den letzten 30 Tagen möglicherweise keine vorherige Erythrozytentransfusion erhalten); absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 G/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 G/l.
  • Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN) (≤ 5 bei ausgedehnter Leberbeteiligung) und alkalische Phosphatase (AP) ≤ 2,5 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ ULN (≤ 3 bei Leberbeteiligung)
  • Albumin ≥ 30 g/l
  • Kreatininspiegel ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (gemäß der Cockroft-Gault-Formel)
  • Normales international normalisiertes Verhältnis (INR), PT ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation und danach monatlich wiederholt werden.
• Sowohl Frauen als auch Männer und ihre Frauen als gebärfähige potenzielle Partnerin (WOCP) müssen zustimmen, während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis Atezolizumab und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Tiragolumab für Frauen und vier Monate für Männer. Eine Definition eines WOCP und akzeptabler Verhütungsmethoden finden Sie im vollständigen Kernprotokoll. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

• Keine vorherige oder gleichzeitige bösartige Erkrankung, die in den letzten 3 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, außer:

  1. Oberflächlicher/nicht-invasiver Blasenkrebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom in situ, behandelt mit kurativer Absicht;
  2. Endoskopisch resezierte GI-Krebserkrankungen, die auf die Schleimhautschicht beschränkt sind und in > 1 Jahr kein Rezidiv aufweisen.
• Erholung auf Grad ≤ 1 nach einem unerwünschten Ereignis (AE), das aus einer früheren Behandlung resultiert (ausgenommen Alopezie und Vitiligo jeglichen Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute , Version 5.0).
• Der Patient sollte unter alleiniger Immuntherapie keine frühe Progression erfahren.
• Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren.
• Patienten mit einer Sozialversicherung gemäß französischem Recht.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder experimentellen Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich Anti-TIGIT, Anti-LAG3 usw.
• Bekannte bösartige Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS),
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung,
• Teilnahme an einer Studie mit einem medizinischen oder therapeutischen Eingriff in den letzten 30 Tagen,
• Vorherige Einschreibung in das vorliegende Studium,
• Der Patient ist aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage, den Studienabläufen zu folgen und diese einzuhalten.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder einen seiner Formulierungsbestandteile,
• Jegliche Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder kürzlich innerhalb von 5 Monaten aufgetretenes unkontrollierbares Asthma,
• Personen, denen die Freiheit entzogen oder die unter gesetzliche Vormundschaft gestellt werden,
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium 1,5 mmol/L, Kalzium 12 mg/dl oder korrigiertes Kalzium über ULN),
• Patienten, bei denen eine exfoliative Dermatitis jeglichen Grades aufgetreten ist, wie zum Beispiel das Stevens-Johnson-Syndrom, eine toxische epidermale Nekrolyse oder eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom),
• Patienten, bei denen eine Myokarditis jeglichen Grades aufgetreten ist,

• Eines der folgenden Herzkriterien:

  • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTcF) ≥ 470 ms, ermittelt aus drei aufeinanderfolgenden EKGs,
  • Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Erregungsleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG,
  • LVEF ≤ 50 % gemäß MUGA oder Echokardiogramm. Jeder Faktor, der das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöht, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, die Möglichkeit von Torsades de Pointes, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren alte oder begleitende Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
  • Erfahrung mit einem der folgenden Eingriffe oder Zustände in den letzten 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck, kongestive Herzinsuffizienz NYHA Grad ≥2, ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern, supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind, hämorrhagisch sind oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle, zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall oder jede andere Blutung des Zentralnervensystems
  • Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association-Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.

• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann:

  • Personen, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind berechtigt, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatzes und in Dosen ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (intranasaler, topischer, lokal (z. B. intraokular, inhalativ oder intraartikulär) ist akzeptabel.
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation) sind zulässig.

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche oder immunbedingte schwere neurologische Ereignisse jeglichen Grades, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAE) Grad 3 oder höher, Myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis, Myositis, Enzephalitis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, transversale Myelitis oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 2 für eine umfassendere, nicht erschöpfende Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den unten aufgeführten Ausnahmen.

  • Personen, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind berechtigt, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatzes und in Dosen ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (intranasaler, topischer, lokal (z. B. intraokular, inhalativ oder intraartikulär) ist akzeptabel.
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation) sind erlaubt.
  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
  • Für die Studie sind Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus geeignet, die eine Insulintherapie erhalten.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    1. Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    2. Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    3. In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder eines kürzlich aufgetretenen schweren Blutungsereignisses (d. h. Blutungsereignisse Grad ≥ 2 innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation, mit Ausnahme von Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD), oder der Patient hatte in der Vergangenheit eine medikamenteninduzierte Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide erforderte, idiopathische Pneumonitis, unkontrolliert chronisch obstruktive Lungenerkrankung, aktive oder in der Vorgeschichte auftretende Lungenentzündung und Lungenfibrose und/oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Erkrankung beeinträchtigen könnten die Toleranz des Probanden für die Studie oder die Fähigkeit, konsequent an den Studienabläufen teilzunehmen, oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst),
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte.

• Hat beim Screening eine aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Eine aktuelle Behandlung mit einer antiviralen Therapie gegen HBV ist ausgeschlossen. Um aufgenommen zu werden, müssen die Patienten über Folgendes verfügen:

  • Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening oder

  • Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-Test beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden Punkte:

    1. Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)
    2. Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von quantitativer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA < 500 IU/ml
  • Und ein negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder ein positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.
• Hat beim Screening einen positiven Test auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV1/2-Antikörper),

• Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV)-Viruskapsid-Antigen-Immunglobulin-M (IgM)-Test beim Screening

  • Bei klinischer Indikation sollte ein EBV-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) durchgeführt werden, um eine akute Infektion oder den Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion festzustellen. Patienten mit einem positiven EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.

• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis, während der Behandlung mit Studienmedikamenten und bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten. Zugelassen sind saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten.
• Patienten mit aktueller oder früherer tiefer Venenthrombose innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Bei dem Patienten ist es wahrscheinlich, dass es unter alleiniger Immuntherapie zu einer frühen Progression kommt.
• Jede Kontraindikation für eine Biopsie für die Forschung.
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung, aber:

  • Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-α [TNF-α]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder im Vorfeld des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:
  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben
  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
• Patienten mit oraler Antikoagulationstherapie auf Basis eines Vitamin-K-Antagonisten. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Heparin sind erlaubt. Die Patienten, die eine weitere therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen über eine stabile Antikoagulationstherapie verfügen.
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).

• Patienten mit unkontrollierten tumorbedingten Schmerzen:

  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung und nicht im Zusammenhang mit den Screening-Verfahren oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen.