Celowanie w PD-L1 i TIGIT w nowotworach z trzeciorzędową strukturą limfatyczną (INDIGO)

Kryteria włączenia:

• Histologicznie potwierdzony zaawansowany lub przerzutowy NSCLC z dodatnim TLS.
• NSCLC nieleczony wcześniej lub wcześniej leczony chemioterapią i antagonistą PD1/PDL1.

• Kohorta A: Dla pacjentów z NSCLC z dodatnim TLS, wcześniej nieleczonych systemowo, spełniających następujące wymagania:

  • PD-L1 Wynik proporcji guza < 50%
  • Brak wcześniejszego leczenia systemowego z powodu choroby zaawansowanej/przerzutowej,

• Kohorta B: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię anty-PD-1/L1, muszą spełniać następujące wymagania:

  • Osiągnięto całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilną chorobę (co najmniej przez 16 tygodni), a następnie nastąpiła progresja choroby podczas dalszego leczenia anty-PD-1/L1
  • Otrzymali co najmniej dwie dawki zatwierdzonej terapii anty-PD-1/L1 (przez dowolny organ regulacyjny)
  • Wykazali progresję choroby zgodnie z definicją RECIST v1.1 w ciągu 18 tygodni od ostatniej dawki terapii anty-PD-1/L1.
• W przypadku statusu TLS: dostępna zarchiwizowana próbka tkanki nowotworowej FFPE (utrwalona w formalinie, zatopiona w parafinie) lub nowo uzyskany materiał nowotworowy w drodze biopsji. Z wyjątkiem sytuacji, gdy analiza TLS została już przeprowadzona przez platformę biopatologiczną w Gustave Roussy (Villejuif, Francja) lub w Instytucie Bergonié (Bordeaux, Francja), obecność lub brak TLS powinna zostać potwierdzona w drodze centralnego przeglądu w Gustave Roussy w oparciu o FFPE (formalina utrwalona Zatopiona w parafinie) próbka tkanki nowotworowej (zarchiwizowana lub nowo uzyskana w drodze biopsji do celów badawczych),
• Wiek ≥ 18 lat,
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) ≤ 1,
• Przewidywana długość życia > 3 miesiące od podpisanej zgody,
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną (zmiana w wcześniej napromienianym polu może być uznana za mierzalną, jeśli w chwili włączenia postępuje zgodnie z RECIST v1.1) zdefiniowaną zgodnie z RECIST v1.1 z co najmniej jedną zmianą, którą można zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy średnica do zarejestrowania) jako > 10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej.
• Pacjent musi przestrzegać pobierania biopsji guza i badania biomarkerów. Guzy muszą być dostępne do biopsji,

• Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek, metaboliczna i wątroby uzyskana w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (pacjenci mogli nie otrzymać wcześniej transfuzji krwinek czerwonych [RBC] w ciągu ostatnich 30 dni); bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 G/l i liczba płytek krwi ≥ 100 G/l.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 1,5 x górna granica normalności (GGN) (≤ 5 w przypadku rozległego zajęcia wątroby) i fosfataza alkaliczna (AP) ≤2,5 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ GGN (≤ 3 w przypadku zajęcia wątroby)
  • Albumina ≥ 30 g/l
  • Poziom kreatyniny ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (wg wzoru Cockrofta Gaulta)
  • Normalny międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), PT ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją. Test ciążowy z surowicy lub moczu należy powtórzyć w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku, a następnie co miesiąc,
• Zarówno kobiety, jak i mężczyźni oraz ich kobiety będące potencjalnymi partnerkami rozrodczymi (WOCP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu w przypadku kobiet i cztery miesiące w przypadku mężczyzn. Definicja WOCP i akceptowalne metody antykoncepcji znajdują się w pełnym podstawowym protokole. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

• W ciągu ostatnich 3 lat nie zdiagnozowano ani nie leczono żadnej wcześniejszej lub współistniejącej choroby nowotworowej, z wyjątkiem:

  1. Powierzchowny/nieinwazyjny rak pęcherza moczowego lub rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy in situ leczony w celu wyleczenia;
  2. Endoskopowo wycięte nowotwory przewodu pokarmowego ograniczone do warstwy błony śluzowej bez wznowy w ciągu > 1 roku.
• Powrót do stopnia ≤ 1 dowolnego zdarzenia niepożądanego (AE) powstałego w wyniku poprzedniego leczenia (z wyłączeniem łysienia i bielactwa nabytego dowolnego stopnia oraz bezbolesnej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2) zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi zdarzeń niepożądanych opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka (NCI-CTCAE) , wersja 5.0).
• Leczenie samą immunoterapią nie powinno powodować wczesnej progresji.
• Dobrowolnie podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
• Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym zgodnie z prawem francuskim.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub eksperymentalne terapie blokujące punkty kontrolne układu immunologicznego, w tym anty-TIGIT, anty-LAG3 itp.
• Znany nowotwór ośrodkowego układu nerwowego (OUN),
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych,
• Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 30 dni,
• Wcześniejsza rejestracja w niniejszym badaniu,
• Pacjent nie jest w stanie przestrzegać procedur badania z powodów geograficznych, społecznych lub psychologicznych,
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek badany lek lub którykolwiek ze składników jego preparatu,
• jakakolwiek historia anafilaksji lub niedawna, w ciągu 5 miesięcy, niekontrolowana astma,
• Osoby pozbawione wolności lub umieszczone pod opieką prawną,
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany 1,5 mmol/l, wapń 12 mg/dl lub skorygowany wapń większy niż GGN),
• Pacjenci, u których występowało złuszczające zapalenie skóry dowolnego stopnia, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS),
• Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego dowolnego stopnia,

• Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

  • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) ≥ 470 ms, uzyskany z trzech kolejnych zapisów EKG,
  • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG,
  • LVEF ≤ 50% według MUGA lub echokardiogramu Jakikolwiek czynnik zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmicznych, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, ryzyko torsades de pointes, wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia stare lub stosowane jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
  • Doświadczenie w ciągu ostatnich 6 miesięcy poddane któremukolwiek z poniższych zabiegów lub stanom: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca stopnia NYHA ≥2, komorowe zaburzenia rytmu wymagające ciągłego leczenia, nadkomorowe zaburzenia rytmu zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane, krwotoczne lub zakrzepowe udar mózgu, w tym przemijające ataki niedokrwienne, udar/udar naczyniowy mózgu lub jakiekolwiek inne krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego
  • Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca klasy II lub poważniejsza według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Dopuszczalni są pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX).

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po przyjęciu środka immunostymulującego:

  • Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli steroidy podawane są wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej i w dawkach ≤ 10 mg lub 10 mg równoważnego prednizonu na dobę,
  • Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (donosową, miejscową, miejscową (np. do oka, wziewną lub dostawową),
  • Dozwolone jest stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja przy tomografii komputerowej).

• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, lub w wywiadzie ciężkie zdarzenia neurologiczne o podłożu immunologicznym dowolnego stopnia, w tym między innymi wszelkie zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym (irAE) stopnia 3 lub wyższego, zespół miasteniczny/miastenia gravis, zapalenie mięśni, zapalenie mózgu, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, Wegener ziarniniakowatość, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego lub stwardnienie rozsiane (patrz Załącznik 2, w którym znajduje się pełniejsza, niewyczerpująca lista chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności), z wyjątkami wymienionymi poniżej.

  • Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli steroidy podawane są wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej i w dawkach ≤ 10 mg lub 10 mg równoważnego prednizonu na dobę,
  • Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (donosową, miejscową, miejscową (np. do oka, wziewną lub dostawową),
  • Dopuszczalne jest stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja przy tomografii komputerowej),
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy,
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę,

  • Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wyklucza się pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    1. Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała
    2. Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
    3. W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie odnotowano ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych kortykosteroidów.
• Historia skazy krwotocznej lub niedawne poważne krwawienie (tj. Krwawienia stopnia ≥ 2. w ciągu 30 dni przed leczeniem.
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają immunosupresji.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, polekowa śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub u pacjenta w przeszłości polekowe zapalenie płuc, które wymagało podawania doustnych lub dożylnych sterydów, idiopatyczne zapalenie płuc, niekontrolowane przewlekła obturacyjna choroba płuc, czynne lub w przeszłości organizujące się zapalenie płuc i zwłóknienie płuc i/lub inne choroby, które w opinii badacza mogą upośledzać tolerancję pacjenta na badanie lub jego zdolność do stałego udziału w procedurach badawczych lub dowody na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT).
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad chorobowy, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką),
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.

• W momencie badania przesiewowego ma aktywne zapalenie wątroby typu B lub C. Wyklucza się aktualne leczenie przeciwwirusowe HBV. Aby zostać włączonym do badania, pacjenci muszą posiadać:

  • Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego lub

  • Dodatni wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

    1. Ujemne całkowite przeciwciało przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb)
    2. Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 IU/ml
  • Oraz ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV podczas badania przesiewowego. Badanie RNA HCV zostanie wykonane wyłącznie u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV.
• Posiada pozytywny wynik testu na zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2) podczas badania przesiewowego,

• Dodatni wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego

  • Należy wykonać test reakcji łańcuchowej polimerazy EBV (PCR), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Wykluczeni są pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR.

• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali zakwalifikowani, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia, w trakcie przyjmowania leków objętych badaniem i do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywego wirusa.
• Pacjenci z obecną lub przebytą zakrzepicą żył głębokich w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• U pacjenta, który po zastosowaniu samej immunoterapii prawdopodobnie doświadczy wczesnej progresji.
• Wszelkie przeciwwskazania do wykonania biopsji w celu badania.
• Leczenie badaną terapią w ciągu 42 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.

• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego, ale:

  • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi czynnika martwicy nowotworu α [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub w oczekiwaniu na leczenie konieczności stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku o działaniu immunosupresyjnym o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy podawane przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Pacjenci stosujący doustną terapię przeciwzakrzepową opartą na antagonistach witaminy K. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa i heparyna. Pacjenci otrzymujący inny terapeutyczny lek przeciwzakrzepowy muszą mieć stały schemat leczenia przeciwzakrzepowego.
• Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

• Pacjenci z niekontrolowanym bólem nowotworowym:

  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia.
  • Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) podatne na radioterapię paliatywną należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni powrócić do zdrowia po skutkach promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
  • Przed włączeniem do badania należy rozważyć leczenie miejscowe w przypadku bezobjawowych zmian przerzutowych, które w miarę dalszego wzrostu prawdopodobnie powodowałyby zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty w nadtwardówce, które obecnie nie są powiązane z uciskiem rdzenia kręgowego).
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem i niezwiązany z procedurami przesiewowymi lub przewidywaną koniecznością przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.