Нацеливание на PD-L1 и TIGIT в опухолях с третичными лимфоидными структурами (INDIGO)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный TLS-положительный распространенный или метастатический НМРЛ.
• Системное лечение НМРЛ, ранее не проходившее химиотерапию или антагонист PD1/PDL1 или ранее проходившее лечение.

• Когорта А: Для пациентов с TLS-положительным НМРЛ, ранее не получавших системного лечения, со следующими требованиями:

  • PD-L1 Оценка доли опухоли < 50%
  • Отсутствие предыдущего системного лечения распространенного/метастатического заболевания,

• Когорта B: Пациенты, ранее получавшие терапию анти-PD-1/L1, должны соответствовать следующим требованиям:

  • Достигнут полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания (по крайней мере, в течение 16 недель) и впоследствии наблюдается прогрессирование заболевания, продолжая лечение анти-PD-1/L1.
  • Получили как минимум две дозы одобренной терапии анти-PD-1/L1 (любым регулирующим органом)
  • Продемонстрировали прогрессирование заболевания согласно определению RECIST v1.1 в течение 18 недель после приема последней дозы терапии анти-PD-1/L1.
• Для статуса TLS: доступный архивный образец опухолевой ткани FFPE (фиксированный в формалине и залитый в парафин) или опухолевый материал, вновь полученный с помощью биопсии. За исключением случаев, когда анализ TLS уже проводился на биопатологической платформе в Гюставе Русси (Вильжюиф, Франция) или в Институте Бергонье (Бордо, Франция), наличие или отсутствие TLS должно быть подтверждено центральным анализом в Гюставе Русси на основе FFPE (формалин-фиксированный Залитый в парафин) образец опухолевой ткани (архивированный или вновь полученный путем биопсии для исследовательских целей),
• Возраст ≥ 18 лет,
• Статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1,
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев с момента подписания согласия,
• У пациентов должно быть измеримое заболевание (поражение в ранее облученном поле можно считать измеримым, если оно прогрессирует на момент включения в соответствии с RECIST v1.1), определенное в соответствии с RECIST v1.1, с по крайней мере одним поражением, которое можно измерить хотя бы в одном измерении (самое длинное диаметр, подлежащий регистрации) > 10 мм при спиральной компьютерной томографии.
• Пациент должен выполнить сбор биоптатов опухоли и исследование биомаркеров. Опухоли должны быть доступны для биопсии.

• Адекватная гематологическая, почечная, метаболическая и печеночная функция, достигнутая в течение 28 дней до первого исследуемого лечения:

  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (пациенты, возможно, не получали предшествующее переливание эритроцитов [RBC] в течение последних 30 дней); абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 г/л и количество тромбоцитов ≥ 100 г/л.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (≤ 5 в случае обширного поражения печени) и щелочная фосфатаза (АР) ≤ 2,5 x ВГН
  • Общий билирубин < ВГН (< 3 при поражении печени)
  • Альбумин ≥ 30 г/л
  • Уровень креатинина ≤ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
  • Нормальное международное нормализованное отношение (МНО), ПВ ≤ 1,5 x ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до рандомизации. Тест на беременность в сыворотке или моче необходимо повторить в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата и в дальнейшем ежемесячно.
• И женщины, и мужчины, а также их потенциальные партнеры по деторождению (WOCP) должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы. тираголумаба для женщин и четыре месяца для мужчин. Определение WOCP и приемлемых методов контрацепции приведены в полном базовом протоколе. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.

• За последние 3 года не было выявлено или пролечено ни одного предшествующего или сопутствующего злокачественного заболевания, за исключением:

  1. Поверхностный/неинвазивный рак мочевого пузыря или базально- или плоскоклеточный рак in situ, лечение которого проводится с лечебной целью;
  2. Эндоскопически удаленный рак ЖКТ, ограниченный слоем слизистой оболочки, без рецидива в течение > 1 года.
• Восстановление до степени ≤ 1 от любого нежелательного явления (НЯ), возникшего в результате предыдущего лечения (за исключением алопеции и витилиго любой степени и безболевой периферической нейропатии степени ≤ 2) в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE). , версия 5.0).
• У пациента не должно наблюдаться раннее прогрессирование только на фоне иммунотерапии.
• Добровольно подписанное и датированное письменное информированное согласие перед любой конкретной процедурой исследования.
• Пациенты с социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством.

Критерии исключения:

• Предварительное лечение агонистами CD137 или исследуемые методы блокады иммунных контрольных точек, включая анти-TIGIT, анти-LAG3 и т. д.
• Известные злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС),
• Лептоменингеальная болезнь в анамнезе,
• Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство, в течение последних 30 дней,
• Предыдущее участие в настоящем исследовании,
• Пациент не может следовать и соблюдать процедуры исследования по каким-либо географическим, социальным или психологическим причинам.
• Известная гиперчувствительность к любому исследуемому препарату или любому из компонентов его состава.
• Любая анафилаксия в анамнезе или недавняя, в течение 5 месяцев, неконтролируемая астма в анамнезе,
• Лица, лишенные свободы или помещенные под законную опеку,
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций 1,5 ммоль/л, кальций 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция выше ВГН),
• Пациенты, у которых наблюдался эксфолиативный дерматит любой степени тяжести, например синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакция на лекарственные препараты с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS),
• Пациенты, перенесшие миокардит любой степени тяжести,

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) ≥ 470 мс, полученный из трех последовательных ЭКГ,
  • Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя.
  • ФВ ЛЖ ≤ 50% по данным MUGA или эхокардиограммы Любой фактор, повышающий риск удлинения интервала QT или аритмических событий, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, вероятность torsades de pointes, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет. старые или какие-либо сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
  • Опыт любой из следующих процедур или состояний в течение предшествующих 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по NYHA, желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии, суправентрикулярные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, которые являются неконтролируемыми, геморрагическими или тромботическими. инсульт, включая транзиторные ишемические атаки, нарушение мозгового кровообращения/инсульт или любое другое кровотечение в центральной нервной системе
  • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II класса или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).

• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

  • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие в программе, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  • Допускается введение стероидов путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (интраназальный, местный, местный (например, внутриглазной, ингаляционный или внутрисуставной),
  • Разрешено применение стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

• Активное аутоиммунное заболевание или иммунная недостаточность или тяжелые неврологические явления, связанные с иммунитетом, в анамнезе или в анамнезе, включая, помимо прочего, любое нежелательное явление, связанное с иммунитетом (irAE) 3 степени или выше, миастенический синдром/миастению гравис, миозит, энцефалит, аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, Синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, поперечный миелит или рассеянный склероз (более полный неисчерпывающий список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 2), за исключениями, перечисленными ниже.

  • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие в программе, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
  • Допускается введение стероидов путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (интраназальный, местный, местный (например, внутриглазной, ингаляционный или внутрисуставной),
  • Разрешено применение стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).
  • В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, которые получают заместительную гормональную терапию щитовидной железы.
  • В исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на режиме инсулинотерапии.

  • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    1. Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
    2. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    3. В течение предыдущих 12 месяцев не было случаев острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных пероральных кортикостероидов.
• Кровоточащий диатез в анамнезе или недавнее крупное кровотечение (т. Кровотечения ≥ 2 степени в течение 30 дней до лечения.
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, за исключением трансплантатов, не требующих иммуносупрессии.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, требующую системной терапии, лекарственное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или у субъекта в анамнезе был лекарственный пневмонит, потребовавший пероральных или внутривенных стероидов, идиопатический пневмонит, неконтролируемый хроническое обструктивное заболевание легких, активная пневмония или фиброз легких в анамнезе и/или другие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость субъекта к исследованию или способность последовательно проводить исследование. участие в исследовательских процедурах или наличие признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой),
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.

• При скрининге выявлен активный гепатит В или гепатит С. Текущее лечение гепатита В противовирусной терапией исключено. Для включения в программу пациенты должны иметь:

  • Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге или

  • Положительный результат теста на поверхностные антитела к вирусу гепатита В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

    1. Отрицательное общее количество основных антител к гепатиту В (HBcAb)
    2. Положительный тест на общее HBcAb с последующим количественным определением ДНК вируса гепатита B (HBV) < 500 МЕ/мл
  • И отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
• Имеет положительный тест на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела ВИЧ1/2) при скрининге,

• Положительный тест на иммуноглобулин М (IgM) вирусного капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) при скрининге

  • Тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВЭБ следует проводить по клиническим показаниям для выявления острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Исключаются пациенты с положительным результатом ПЦР-теста на ВЭБ.

• Прием живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до введения первой дозы лечения. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы лечения, во время приема исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живой вирус.
• Пациенты с тромбозом глубоких вен в настоящее время или в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Пациент, вероятно, испытает раннее прогрессирование только на иммунотерапии.
• Любые противопоказания к биопсии для исследования.
• Лечение исследуемой терапией в течение 42 дней до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и IL-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения, но:

  • Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли-α [TNF-α]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимости системного иммунодепрессанта во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:
  • В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой курс кортикостероидов при аллергии на контраст).
  • В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.
• Пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию на основе антагониста витамина К. Разрешены низкомолекулярный гепарин и гепарин. Пациенты, получающие другой терапевтический антикоагулянт, должны иметь стабильный режим приема антикоагулянтов.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. В исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).

• Пациенты с неконтролируемой болью, связанной с опухолью:

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент включения в исследование должны находиться на стабильном режиме.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации. Требуемого минимального периода восстановления не существует.
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые с большой вероятностью могут вызвать функциональные нарушения или некупируемые боли при дальнейшем росте (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), следует рассматривать для локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.
• Крупная хирургическая процедура, проводимая в течение 4 недель до начала исследуемого лечения и не связанная с процедурами скрининга, или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.