R/r B-NHL の治療における代謝的に武装した CD19 CAR-T 細胞 (メタ 10-19) の安全性と有効性 臨床研究

包含基準:

• すべての被験者または保護者は、スクリーニングプロセスを開始する前に、倫理委員会によって承認されたインフォームドコンセントフォームに直接署名する必要があります。
• 年齢 > 18 歳、≦ 70 歳、男性または女性。

• 再発性/難治性 (R/R) 緩徐進行性 B 細胞リンパ腫、および/または R/R びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) の診断。 難治性疾患は次のいずれかとして定義されます。

  1. 再発性または難治性のB細胞リンパ腫患者を、リツキシマブまたは別のCD20抗体薬で治療する1つの標準治療レジメンと1つのサルベージレジメン、および疾患に適した少なくとも2つの治療レジメンで治療し、その1つにアントラサイクリン系薬剤を含める必要がある。
  2. これらのレジメンによる治療後、患者は SD (SD 期間 ≤ 12 か月) を維持するか、依然として進行しています。
  3. 自家造血幹細胞移植後の再発、または同種HSCTの再発、またはさまざまな理由でHSCTを受け入れることができない；
  4. 二次療法に反応しなかったダブルストライクまたはトリプルストライク B 細胞リンパ腫の患者；
• CD19 発現は免疫組織化学またはフローサイトメトリーで陽性でした (この末梢血単核球の結果、または末梢血採取前のクラス A 三次病院からの以前の報告を受け入れます)。
• 対象が以前のCD19 CAR-T細胞療法後に進行または再発した場合、計画されたアフェレーシス期はそれから少なくとも1か月後でなければならない、または対象が他の生物学的製剤で治療されているが休薬期間中である必要がある。
• ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の予備評価、病期分類、および反応評価の推奨事項（2014 年版）によると、ベースラインで少なくとも 1 つの測定可能な病変。
• 予想生存期間は 12 週間を超えます。
• ECOG スコア 0-1 (白血病またはリンパ腫による中枢神経系疾患のある被験者は、研究者によって決定される必要があります)。

• 臓器機能：

  1. 全血球計算（CBC）検査[アフェレーシス前24時間以内に以下の基準を満たす必要があり、輸血、血小板輸血、細胞増殖因子（組換えエリスロポエチンを除く）などの支持療法は検出前7日以内に避けるべきである]

     • リンパ球数 ≥ 0.5×109/L (ブリッジング化学療法を受けているものを除く);
     • 血小板数 ≥ 25×109/L;
     • ヘモグロビン ≥ 70.0 g/L

  2. 血液生化学:

     • 血清クレアチニン (Scr) ≤ 1.5 x ULN、または
     • 内因性クレアチニンクリアランス ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault 式を使用);
     • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN;
     • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 ×ULN;
     • 総ビリルビン (TBIL) ≤ 2 ×ULN;総ビリルビンが ULN の 3 倍未満、直接ビリルビンが ULN の 1.5 倍未満のギルバート・ミューレングラハト症候群の被験者も含めることができます。
     • 血清リパーゼおよびアミラーゼ ≤ 1.5×ULN;
     • アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 ×ULN;
     • 骨または肝臓への転移の場合、AST、ALT、ALP ≤ 5 ×ULN。
     • プロトロンビン時間 (PT) 延長 ≤ 4 秒、フィブリノーゲン ≥ 1 g/L、活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ 1.5 ×ULN。
  3. 肺機能: 室内空気環境で CTCAE グレード 1 未満の呼吸困難および血液酸素飽和度 (SaO2) > 91%。
• 血行動態の安定性は心エコー検査または多チャンネル放射性核種血管造影法（MUGA）によって判定され、LVEF ≥45％でした。

• 以下の薬剤を使用する患者は、以下の条件を満たす必要があります。

  1. ステロイド：治療用量のステロイドは、Meta10-19 注入の 2 週間前に中止する必要があります。 ただし、ステロイドの生理学的代替用量は許可されており、ヒドロコルチゾンまたはその同等物は 6-12mg/mm2/日未満です。
  2. 免疫抑制剤: 免疫抑制剤はインフォームドコンセントに署名する 4 週間以上前に中止する必要があります。
  3. Meta10-19 注入前の 2 週間に、プレコンディショニング化学療法以外のすべての抗増殖療法を中止します。
  4. CNS疾患の治療は、Meta10-19注入（例：髄腔内メトトレキサート）の1週間前に中止する必要があります。
• 患者は以前の治療の毒性から回復している、つまりCTCAE毒性グレードが1未満である（例外は、脱毛などのグレード2以下の特異的毒性であり、研究者らはこれは再治療では回復できないと判断している）短期間）は治療前化学療法およびCAR-T細胞療法に適しています。
• 出産適齢期の女性とすべての男性患者は、Meta10-19注入後少なくとも12か月間、および2回の連続PCR検査でin vivoでCAR T細胞が示されなくなるまで、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• -白血病またはリンパ腫に関連しない中枢神経系疾患（発作性障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患など）の現在または既往歴のある患者;
• Meta10-19注入前の2週間以内にプレコンディショニング化学療法以外の化学療法を受けた患者。
• 登録前30日以内に他の臨床試験に参加した患者。
• 活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原陽性またはB型肝炎コア抗体陽性、同時にB型肝炎ウイルスDNAレベル＞1000コピー/mlと定義される）またはC型肝炎（HCV RNA陽性）の患者。
• HIV抗体陽性または梅毒トレポネーマ抗体陽性の患者。
• 制御されていない、生命を脅かす急性の細菌、ウイルス、または真菌感染症を患っている患者（例： 血液培養陽性、Meta10-19 注入前 72 時間以内）。
• インフォームドコンセントに署名する前6か月以内の不安定狭心症および/または心筋梗塞の病歴;インフォームドコンセントに署名する前の12か月以内に、制御されていない血栓症イベント、大出血、または深部静脈血栓症（DVT）の病歴;

• 他の悪性腫瘍の病歴がある患者ですが、以下の条件を満たす患者が登録できます。

  1. 適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌（インフォームドコンセントに署名する前に適切な創傷治癒が必要）。
  2. 治療を受けた子宮頸がんまたは乳がんの上皮内がん（DCIS）は、インフォームドコンセントに署名する前の少なくとも 3 年間再発の兆候を示していない。
  3. 原発悪性腫瘍が完全に切除され、5 年以上完全寛解している；
• 妊娠中または授乳中の女性（出産可能年齢の女性の妊娠検査は陽性です）。
• QT間隔延長または重度の心疾患の病歴;
• インフォームドコンセントフォームに署名する前に、ADA (FMC63) 検査が有意に陽性でした (検査結果は弱い陽性であり、それを除外するかどうか研究者と話し合う必要がありました)。
• 研究者が考慮した他の症状は、この臨床研究に登録すべきではありません。