Metabolisesti aseistettujen CD19 CAR-T -solujen (Meta10-19) turvallisuus ja tehokkuus r/r B-NHL:n kliinisen tutkimuksen hoidossa

Sisällön kriteerit:

• Kaikkien tutkittavien tai huoltajien on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake, jonka eettinen toimikunta on hyväksynyt henkilökohtaisesti ennen minkään seulontaprosessin aloittamista;
• Ikä > 18 vuotta vanha, ≤ 70 vuotta vanha, mies tai nainen;

• Relapsoituneen/refraktorisen (R/R) indolentin B-solulymfooman ja/tai R/R-diffuusi suurten B-solulymfooman (DLBCL) diagnoosi. Refraktorit sairaudet määritellään joksikin seuraavista:

  1. Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen B-solulymfooma, joita hoidetaan yhdellä vakiohoito-ohjelmalla ja yhdellä rituksimabilla tai muulla CD20-vasta-ainelääkkeellä hoidetulla hoito-ohjelmalla ja vähintään kahdella heidän sairauteensa sopivalla hoito-ohjelmalla, joista toisen tulisi sisältää antrasykliinejä;
  2. Näillä hoito-ohjelmilla tehdyn hoidon jälkeen potilaat säilyttävät SD-häiriön (SD-kesto ≤ 12 kuukautta) tai etenevät edelleen；
  3. Uusiutuminen autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen tai allogeenisen HSCT:n uusiutuminen tai kyvyttömyys hyväksyä HSCT:tä useista syistä；
  4. Potilaat, joilla on kaksinkertainen tai kolminkertainen B-solulymfooma, jotka eivät reagoineet toisen linjan hoitoon；
• CD19:n ilmentyminen oli positiivinen immunohistokemian tai virtaussytometrian perusteella (hyväksy näiden ääreisveren mononukleaaristen solujen tulokset tai aiempi raportti luokan A korkea-asteen sairaalasta ennen perifeerisen veren keräämistä);
• Jos potilas on edennyt tai uusiutunut aiemman CD19 CAR-T -soluhoidon jälkeen, suunnitellun afereesivaiheen tulee olla vähintään 1 kuukausi sen jälkeen tai potilasta on hoidettu muilla biologisilla lääkkeillä, mutta hän on huuhtoutumisvaiheessa;
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio lähtötilanteessa Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooman alustavan arvioinnin, staging- ja vastearvioinnin suositusten mukaan (2014-painos);
• Odotettu eloonjäämisaika yli 12 viikkoa;
• ECOG-pisteet 0-1 (tutkijan on määritettävä koehenkilöt, joilla on leukemian tai lymfooman aiheuttamia keskushermoston sairauksia);

• Elinten toiminta:

  1. Täydellinen verenkuva (CBC) -testi [seuraavien kriteerien tulee täyttyä 24 tunnin kuluessa ennen afereesia, ja tukihoitoa, kuten verensiirtoa, verihiutaleiden siirtoa, solujen kasvutekijää (paitsi rekombinantti erytropoietiini) tulee välttää 7 päivän aikana ennen havaitsemista]

     • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109/l (paitsi ne, jotka saavat siltakemoterapiaa);
     • Verihiutaleiden määrä ≥ 25×109/L;
     • Hemoglobiini ≥ 70,0 g/l

  2. Veren biokemia:

     • Seerumin kreatiniini (Scr) ≤ 1,5 x ULN tai
     • endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa);
     • alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 x ULN;
     • aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN;
     • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2 × ULN; Koehenkilöt, joiden kokonaisbilirubiini on < 3 × ULN ja suora bilirubiini < 1,5 × ULN ja joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä, voitaisiin ottaa mukaan;
     • Seerumin lipaasi ja amylaasi < 1,5 x ULN;
     • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN;
     • Luun tai maksan etäpesäkkeiden tapauksessa AST, ALT ja ALP ≤ 5 × ULN;
     • Protrombiiniaika (PT) pidentynyt ≤ 4 s, fibrinogeeni ≥ 1 g/l, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  3. Keuhkojen toiminta: ≤CTCAE asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio (SaO2) > 91 % sisäilmassa.
• Hemodynaaminen stabiilius määritettiin kaikukardiografialla tai monikanavaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) ja LVEF ≥ 45 %;

• Seuraavia lääkkeitä käyttävien potilaiden on täytettävä seuraavat ehdot:

  1. Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota. Steroidien fysiologiset korvausannokset ovat kuitenkin sallittuja, hydrokortisoni tai sitä vastaava < 6-12mg/mm2/vrk；
  2. Immunosuppressiiviset aineet: Kaikki immunosuppressiiviset lääkkeet on lopetettava ≥ 4 viikkoa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista;
  3. Lopeta kaikki proliferaatiota estävät hoidot, paitsi valmisteleva kemoterapia, 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota；
  4. Keskushermoston sairauden hoito on lopetettava viikko ennen Meta10-19-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti)
• Potilas on toipunut edellisen hoidon toksisuudesta, eli CTCAE-toksisuusaste on alle 1 (poikkeuksena on asteen 2 tai sitä alhaisempi spesifinen toksisuus, kuten hiustenlähtö, jonka tutkijat ovat todenneet, ettei se ole toipuva lyhyt aika) sopii esikäsittelyyn kemoterapiaan ja CAR-T-soluhoitoon;
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespotilaiden on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön vähintään 12 kuukauden ajan Meta10-19-infuusion jälkeen ja siihen asti, kunnes kahdessa peräkkäisessä PCR-testissä ei näy enää CAR T-soluja in vivo.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on tai on ollut keskushermoston sairauksia, jotka eivät liity leukemiaan tai lymfoomaan, kuten kohtaushäiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto;
• Potilaat, jotka olivat saaneet muuta kemoterapiaa kuin valmistelevaa kemoterapiaa kahden viikon aikana ennen Meta10-19-infuusiota;
• Potilaat, jotka osallistuivat muihin kliinisiin tutkimuksiin 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista;
• Potilaat, joilla on aktiivinen B-hepatiitti (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenipositiiviseksi tai hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiiviseksi, samanaikainen hepatiitti B -viruksen DNA-taso > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (HCV RNA -positiivinen);
• Potilaat, joilla on HIV-vasta-ainepositiivinen tai treponema pallidum -vasta-ainepositiivinen;
• Potilaat, joilla on hallitsematon akuutti hengenvaarallinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. positiiviset veriviljelmät ≤72 tuntia ennen Meta10-19-infuusiota);
• Epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista; Aiemmin hallitsemattomia tromboottisia tapahtumia, suurta verenvuotoa tai syvää laskimotromboosia (DVT) 12 kuukauden aikana ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista;

• Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, mutta seuraavat sairaudet voidaan ottaa mukaan:

  1. Riittävästi hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä (edellyttää riittävää haavan paranemista ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista);
  2. Terapeuttisesti hoidetun kohdunkaulan tai rintasyövän karsinooma in situ (DCIS) ei ole osoittanut merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoteen ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista；
  3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain on leikattu kokonaan ja täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuoden ajan；
• Raskaana olevat tai imettävät naiset (hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestit ovat positiivisia);
• Aiempi QT-ajan pidentyminen tai vakava sydänsairaus;
• Ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista ADA (FMC63) -testi oli merkitsevästi positiivinen (testitulos oli heikosti positiivinen, ja tutkijan kanssa piti keskustella sen poissulkemisesta);
• Muita sairauksia, joita tutkija harkitsi, ei pitäisi ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen.