Bezpieczeństwo i skuteczność metabolicznie uzbrojonych komórek CD19 CAR-T (Meta10-19) w leczeniu r/r B-NHL Badania kliniczne

Kryteria włączenia:

• Wszyscy uczestnicy lub opiekunowie muszą osobiście podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Komisję Etyki przed rozpoczęciem jakiegokolwiek procesu sprawdzania;
• Wiek > 18 lat, ≤ 70 lat, mężczyzna lub kobieta;

• Rozpoznanie nawrotowego/opornego na leczenie (R/R) powolnego chłoniaka z komórek B i/lub rozlanego chłoniaka z dużych komórek B typu R/R (DLBCL). Choroby oporne na leczenie definiuje się jako jedną z następujących:

  1. Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B leczeni jednym standardowym schematem leczenia i jednym schematem ratunkowym leczeni rytuksymabem lub innym lekiem będącym przeciwciałem CD20 oraz co najmniej dwoma schematami leczenia odpowiednimi dla ich choroby, z których jeden powinien obejmować antracykliny;
  2. Po leczeniu tymi schematami pacjenci utrzymują SD (czas trwania SD ≤ 12 miesięcy) lub nadal postępują;
  3. Nawrót po autologicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub nawrót allogenicznego HSCT lub niemożność przyjęcia HSCT z różnych powodów;
  4. Pacjenci z chłoniakiem z komórek B o podwójnym lub potrójnym uderzeniu, którzy nie zareagowali na terapię drugiego rzutu;
• Ekspresja CD19 była dodatnia w badaniach immunohistochemicznych lub cytometrii przepływowej (zaakceptuj wyniki tych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej lub poprzedni raport ze szpitala trzeciego stopnia klasy A przed pobraniem krwi obwodowej);
• Jeżeli u pacjenta wystąpiła progresja lub nawrót po wcześniejszej terapii komórkami CD19 CAR-T, planowana faza aferezy powinna nastąpić co najmniej 1 miesiąc później lub u pacjenta leczono innymi lekami biologicznymi, ale znajduje się on w okresie wymywania;
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana na początku badania, zgodnie z zaleceniami oceny wstępnej, stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi dla chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego (wydanie z 2014 r.);
• Oczekiwany czas przeżycia dłuższy niż 12 tygodni;
• Wynik ECOG 0-1 (osoby z chorobami ośrodkowego układu nerwowego wywołanymi białaczką lub chłoniakiem muszą zostać określone przez badacza);

• Funkcja organów:

  1. Pełne badanie morfologii krwi (CBC) [należy spełnić poniższe kryteria w ciągu 24 godzin przed aferezą i należy unikać leczenia wspomagającego, takiego jak transfuzja, transfuzja płytek krwi, podanie czynnika wzrostu komórek (z wyjątkiem rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 7 dni przed wykryciem]

     • Liczba limfocytów ≥ 0,5×109/l (z wyjątkiem tych otrzymujących chemioterapię pomostową);
     • Liczba płytek krwi ≥ 25×109/l;
     • Hemoglobina ≥ 70,0 g/l

  2. Biochemia krwi:

     • Kreatynina w surowicy (Scr) ≤ 1,5 x GGN, lub
     • endogenny klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
     • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN;
     • aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN;
     • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 2 × GGN; Można uwzględnić pacjentów z bilirubiną całkowitą < 3 × GGN i bilirubiną bezpośrednią < 1,5 × GGN z zespołem Gilberta-.Meulengrachta;
     • Lipaza i amylaza w surowicy ≤ 1,5×GGN;
     • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN;
     • W przypadku przerzutów do kości lub wątroby AspAT, ALT i ALP ≤ 5 × GGN;
     • Czas protrombinowy (PT) wydłużony ≤ 4 s, fibrynogen ≥ 1 g/l, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
  3. Czynność płuc: duszność stopnia 1. ≤CTCAE i wysycenie krwi tlenem (SaO2) > 91% w powietrzu w pomieszczeniach zamkniętych.
• Stabilność hemodynamiczną określano za pomocą echokardiografii lub wielokanałowej angiografii radionuklidowej (MUGA), a LVEF ≥45%;

• Pacjenci stosujący poniższe leki muszą spełniać następujące warunki:

  1. Sterydy: Należy przerwać podawanie dawek terapeutycznych steroidów na 2 tygodnie przed infuzją Meta10-19. Dopuszczalne są jednak fizjologiczne dawki zastępcze steroidów, hydrokortyzonu lub jego odpowiednika < 6-12 mg/mm2/dzień;
  2. Leki immunosupresyjne: Należy odstawić każdy lek immunosupresyjny ≥ 4 tygodnie przed podpisaniem świadomej zgody;
  3. Zaprzestać wszystkich terapii antyproliferacyjnych innych niż chemioterapia przygotowująca na 2 tygodnie przed infuzją Meta10-19;
  4. Leczenie chorób OUN należy przerwać na 1 tydzień przed infuzją Meta10-19 (np. metotreksat dokanałowy).
• Pacjent wyzdrowiał po toksyczności poprzedniego leczenia, to znaczy stopień toksyczności CTCAE jest niższy niż 1 (Wyjątkiem jest toksyczność specyficzna stopnia 2 lub niższego, taka jak utrata włosów, która według badaczy nie jest możliwa do odzyskania w krótki okres czasu) nadaje się do chemioterapii wstępnej i terapii komórkami CAR-T;
• Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie Meta10-19 i do czasu, gdy dwa kolejne testy PCR nie wykażą już więcej limfocytów T CAR in vivo.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci z obecnymi lub przebytymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego niezwiązanymi z białaczką lub chłoniakiem, takimi jak napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN;
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię inną niż chemioterapia przygotowująca w ciągu 2 tygodni przed wlewem Meta10-19;
• Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni przed włączeniem;
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (określanym jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, współistniejący poziom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni RNA HCV);
• Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV lub z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał Treponema pallidum;
• Pacjenci z niekontrolowanymi ostrymi, zagrażającymi życiu zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi (np. dodatnie posiewy krwi ≤72 godziny przed infuzją Meta10-19);
• Historia niestabilnej dławicy piersiowej i/lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody; Historia niekontrolowanych zdarzeń zakrzepowych, poważnych krwawień lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;

• Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, u których w wywiadzie występowały inne nowotwory złośliwe, ale spełniający następujące warunki:

  1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (wymagający odpowiedniego gojenia ran przed podpisaniem świadomej zgody);
  2. Rak in situ (DCIS) raka szyjki macicy lub piersi, który był leczony terapeutycznie, nie wykazywał oznak wznowy przez co najmniej 3 lata przed podpisaniem świadomej zgody;
  3. Pierwotny nowotwór złośliwy został całkowicie wycięty i utrzymuje się w całkowitej remisji przez ≥5 lat;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (testy ciążowe u kobiet w wieku rozrodczym są pozytywne);
• Wydłużenie odstępu QT lub ciężka choroba serca w wywiadzie;
• Przed podpisaniem formularza świadomej zgody wynik testu ADA (FMC63) był istotnie pozytywny (wynik testu był słabo pozytywny i konieczne było omówienie z badaczem, czy go wykluczyć);
• Inne schorzenia, które badacz wziął pod uwagę, nie powinny być włączane do tego badania klinicznego.