Безопасность и эффективность метаболически вооруженных CD19 CAR-T-клеток (Meta10-19) при лечении р/р B-НХЛ. Клинические исследования

Критерии включения:

• Все субъекты или опекуны должны лично подписать форму информированного согласия, одобренную Комитетом по этике, прежде чем начинать какой-либо процесс проверки;
• Возраст > 18 лет, ≤ 70 лет, мужчина или женщина;

• Диагностика рецидивирующей/рефрактерной (R/R) ленивой B-клеточной лимфомы и/или R/R диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL). Рефрактерные заболевания определяются как одно из следующих:

  1. Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой, получающие одну стандартную схему лечения и одну схему спасения, получающие ритуксимаб или другой препарат с антителами к CD20, и по крайней мере две схемы лечения, соответствующие их заболеванию, одна из которых должна включать антрациклины;
  2. После лечения этими схемами у пациентов сохраняется СД (продолжительность СД ≤ 12 месяцев) или прогрессирование все еще продолжается;
  3. Рецидив после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, или рецидив аллогенной ТГСК, или невозможность проведения ТГСК по различным причинам;
  4. Пациенты с В-клеточной лимфомой с двойным или тройным ударом, которые не ответили на терапию второй линии;
• Экспрессия CD19 была положительной по данным иммуногистохимии или проточной цитометрии (до взятия периферической крови примите результаты исследования мононуклеаров периферической крови или предыдущий отчет больницы третьего уровня класса А);
• Если у субъекта наблюдалось прогрессирование или рецидив после предшествующей терапии CD19 CAR-T-клетками, запланированная фаза афереза ​​должна состояться как минимум через 1 месяц после этого, или субъект лечился другими биологическими препаратами, но находится в периоде вымывания;
• По крайней мере, одно измеримое поражение на исходном уровне в соответствии с рекомендациями по предварительной оценке, стадированию и оценке ответа на ходжкинскую и неходжкинскую лимфому (издание 2014 г.);
• Ожидаемое время выживания более 12 недель;
• балл ECOG 0-1 (у лиц с заболеваниями ЦНС, вызванными лейкемией или лимфомой, исследователем необходимо определить);

• Функция органа:

  1. Общий анализ крови (ОАК) [следующие критерии должны быть соблюдены в течение 24 часов до афереза, а поддерживающее лечение, такое как переливание крови, переливание тромбоцитов, фактор роста клеток (кроме рекомбинантного эритропоэтина), следует избегать в течение 7 дней до обнаружения]

     • Количество лимфоцитов ≥ 0,5×109/л (за исключением тех, кто получает мостовую химиотерапию);
     • Количество тромбоцитов ≥ 25×109/л;
     • Гемоглобин ≥ 70,0 г/л

  2. Биохимия крови:

     • Креатинин сыворотки (Scr) ≤ 1,5 x ULN или
     • клиренс эндогенного креатинина ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
     • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН;
     • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 ×ВГН;
     • Общий билирубин (TBIL) ≤ 2 ×ULN; Могут быть включены субъекты с общим билирубином < 3 × ВГН и прямым билирубином < 1,5 × ВГН с синдромом Жильбера-Мейленграхта;
     • Сывороточная липаза и амилаза ≤ 1,5 × ВГН;
     • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 ×ВГН;
     • В случае метастазов в кости или печень АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 5 × ВГН;
     • Протромбиновое время (ПВ) увеличено ≤ 4 с, фибриноген ≥ 1 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
  3. Функция легких: одышка 1 степени по шкале CTCAE и насыщение крови кислородом (SaO2) > 91% в воздушной среде помещений.
• Гемодинамическую стабильность определяли с помощью эхокардиографии или многоканальной радионуклидной ангиографии (МУГА) при ФВЛЖ ≥45%;

• Пациенты, применяющие следующие препараты, должны соответствовать следующим условиям:

  1. Стероиды: Терапевтические дозы стероидов необходимо прекратить за 2 недели до инфузии Meta10-19. Однако разрешены физиологические заместительные дозы стероидов, гидрокортизона или его эквивалента < 6–12 мг/мм2/день；
  2. Иммуносупрессивный препарат: прием любого иммунодепрессанта необходимо прекратить за ≥4 недель до подписания информированного согласия;
  3. Прекратите все виды антипролиферационной терапии, кроме предварительной химиотерапии, за 2 недели до инфузии Meta10-19;
  4. Лечение заболеваний ЦНС необходимо прекратить за 1 неделю до инфузии Meta10-19 (например, интратекальный метотрексат).
• Пациент выздоровел от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности CTCAE меньше 1 (исключением является специфическая токсичность 2 степени или ниже, например, выпадение волос, которое, по мнению исследователей, не подлежит восстановлению в короткий период времени) подходит для предварительной химиотерапии и терапии CAR-T-клетками;
• Женщины детородного возраста и все пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после инфузии Meta10-19 и до тех пор, пока два последовательных ПЦР-теста не покажут отсутствие CAR Т-клеток in vivo.

Критерии исключения:

• Пациенты с настоящими или в анамнезе заболеваниями центральной нервной системы, не связанными с лейкемией или лимфомой, такими как судороги, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС;
• Пациенты, которые получали химиотерапию, отличную от предварительной химиотерапии, в течение 2 недель до инфузии Meta10-19;
• Пациенты, принимавшие участие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до включения в исследование;
• Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на ядро ​​антител к гепатиту В, сопутствующий уровень ДНК вируса гепатита В > 1000 копий/мл) или гепатит С (положительный результат по РНК ВГС);
• Пациенты с положительными антителами к ВИЧ или положительными антителами к бледной трепонеме;
• Пациенты с неконтролируемыми острыми опасными для жизни бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (например, положительные результаты посева крови менее чем за 72 часа до инфузии Meta10-19);
• Наличие в анамнезе нестабильной стенокардии и/или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия; История неконтролируемых тромботических событий, сильного кровотечения или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 12 месяцев до подписания информированного согласия;

• В список могут быть включены пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, но со следующими состояниями:

  1. Адекватно пролеченная базально- или плоскоклеточная карцинома (требующая адекватного заживления ран перед подписанием информированного согласия);
  2. Карцинома in situ (DCIS) рака шейки матки или молочной железы, прошедшая терапевтическое лечение, не имела признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до подписания информированного согласия;
  3. Первичное злокачественное новообразование полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥5 лет;
• Женщины, беременные или кормящие грудью (тесты на беременность у женщин детородного возраста положительные);
• Удлинение интервала QT в анамнезе или тяжелые заболевания сердца;
• До подписания формы информированного согласия тест ADA (FMC63) был достоверно положительным (результат теста был слабоположительным, и необходимо было обсудить с исследователем возможность его исключения);
• Другие состояния, которые рассматривал исследователь, не должны участвовать в этом клиническом исследовании.