Seguridad y eficacia de las células CAR-T CD19 metabólicamente armadas (Meta10-19) en el tratamiento de la investigación clínica r/r B-NHL

Criterios de inclusión:

• Todos los sujetos o tutores deben firmar personalmente un formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética antes de comenzar cualquier proceso de selección;
• Edad > 18 años, ≤ 70 años, hombre o mujer;

• Diagnóstico de linfoma de células B indolentes en recaída/refractario (R/R) y/o linfoma de células B grandes R/R difuso (DLBCL). Las enfermedades refractarias se definen como una de las siguientes:

  1. Pacientes con linfoma de células B en recaída o refractario tratados con un régimen de tratamiento estándar y un régimen de rescate tratados con rituximab u otro fármaco de anticuerpo CD20 y al menos dos regímenes de tratamiento apropiados para su enfermedad, uno de los cuales debe incluir antraciclinas;
  2. Después del tratamiento con estos regímenes, los pacientes mantienen la SD (duración de la SD ≤ 12 meses) o aún progresan;
  3. Recurrencia después de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas, o recurrencia de un TCMH alogénico, o incapacidad para aceptar un TCMH por diversas razones；
  4. Pacientes con linfoma de células B de doble o triple ataque que no respondieron al tratamiento de segunda línea;
• La expresión de CD19 fue positiva mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo (aceptar el resultado de este análisis de células mononucleares de sangre periférica o informe previo de un hospital terciario Clase A antes de la extracción de sangre periférica);
• Si el sujeto ha progresado o ha recaído después de una terapia previa con células CAR-T CD19, la fase de aféresis planificada debe ser al menos 1 mes después de eso, o el sujeto ha sido tratado con otros productos biológicos, pero se encuentra en el período de lavado;
• Al menos una lesión medible al inicio del estudio, según las recomendaciones de Evaluación preliminar, estadificación y Evaluación de respuesta para el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin (edición de 2014);
• Tiempo de supervivencia esperado superior a 12 semanas;
• Puntuación ECOG 0-1 (el investigador debe determinar los sujetos con enfermedades del sistema nervioso central causadas por leucemia o linfoma);

• Función del órgano:

  1. Prueba de hemograma completo (CBC) [los siguientes criterios deben cumplirse dentro de las 24 horas previas a la aféresis, y el tratamiento de apoyo como transfusión, transfusión de plaquetas y factor de crecimiento celular (excepto eritropoyetina recombinante) debe evitarse dentro de los 7 días previos a la detección]

     • Recuento de linfocitos ≥ 0,5×109/l (excepto aquellos que reciben quimioterapia puente);
     • Recuento de plaquetas ≥ 25×109/L;
     • Hemoglobina ≥ 70,0 g/L

  2. Bioquímica de la sangre:

     • Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 x LSN, o
     • aclaramiento de creatinina endógena ≥ 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault);
     • alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN;
     • aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN;
     • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 × LSN; Se podrían incluir sujetos con bilirrubina total < 3 × LSN y bilirrubina directa < 1,5 × LSN con síndrome de Gilbert-Meulengracht;
     • Lipasa y amilasa séricas ≤ 1,5 × LSN;
     • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN;
     • En caso de metástasis ósea o hepática, AST, ALT y ALP ≤ 5 × LSN;
     • Tiempo de protrombina (TP) extendido ≤ 4 s, fibrinógeno ≥ 1 g/L, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
  3. Función pulmonar: ≤CTCAE grado 1, disnea y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) > 91 % en ambiente interior.
• La estabilidad hemodinámica se determinó mediante ecocardiografía o angiografía con radionúclidos multicanal (MUGA) y FEVI ≥45%;

• Los pacientes que utilicen los siguientes medicamentos deben cumplir las siguientes condiciones:

  1. Esteroide: las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19. Sin embargo, se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides, hidrocortisona o su equivalente < 6-12 mg/mm2/día；
  2. Agente inmunosupresor: cualquier fármaco inmunosupresor debe suspenderse ≥4 semanas antes de que se firme el consentimiento informado;
  3. Detenga todas las terapias antiproliferación que no sean la quimioterapia de acondicionamiento previo en las 2 semanas previas a la infusión de Meta10-19;
  4. El tratamiento para la enfermedad del SNC debe suspenderse 1 semana antes de la infusión de Meta10-19 (p. ej., metotrexato intratecal)
• El paciente se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior, es decir, el grado de toxicidad CTCAE es inferior a 1 (La excepción es la toxicidad específica de grado 2 o inferior, como la caída del cabello, que los investigadores han determinado que no es recuperable en un corto período de tiempo) es adecuado para la quimioterapia previa al tratamiento y la terapia con células CAR-T;
• Las mujeres en edad fértil y todos los pacientes masculinos deben dar su consentimiento para utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 12 meses después de la infusión de Meta10-19 y hasta que dos pruebas de PCR consecutivas no muestren más células CAR T in vivo.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con enfermedades presentes o previas del sistema nervioso central no asociadas con leucemia o linfoma, como trastornos convulsivos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC;
• Pacientes que habían recibido quimioterapia distinta de la quimioterapia de precondicionamiento dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de Meta10-19;
• Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción;
• Pacientes con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o anticuerpo central de la hepatitis B positivo, nivel concomitante de ADN del virus de la hepatitis B > 1000 copias/ml) o hepatitis C (ARN del VHC positivo);
• Pacientes con anticuerpos contra el VIH positivos o anticuerpos contra treponema pallidum positivos;
• Pacientes con infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. ej. hemocultivos positivos ≤72 horas antes de la infusión de Meta10-19);
• Historia de angina inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la firma del consentimiento informado; Historial de eventos trombóticos no controlados, hemorragia mayor o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado;

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, pero se pueden inscribir las siguientes condiciones:

  1. Carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado (que requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de firmar el consentimiento informado);
  2. El carcinoma in situ (CDIS) de cáncer de cuello uterino o de mama, que ha sido tratado terapéuticamente, no ha mostrado signos de recurrencia durante al menos 3 años antes de la firma del consentimiento informado；
  3. La neoplasia maligna primaria ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥5 años；
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia (las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil son positivas);
• Historia de prolongación del intervalo QT o enfermedad cardíaca grave;
• Antes de firmar el consentimiento informado, la prueba ADA (FMC63) fue significativamente positiva (el resultado de la prueba fue débilmente positivo y fue necesario discutir con el investigador si se debía descartar);
• Otras condiciones que el investigador consideró no deben incluirse en este estudio clínico.