Segurança e eficácia de células CAR-T CD19 armadas metabolicamente (Meta10-19) no tratamento de pesquisa clínica r/r B-NHL

Critérios de inclusão:

• Todos os sujeitos ou responsáveis ​​​​devem assinar pessoalmente um termo de consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética antes de iniciar qualquer processo de triagem;
• Idade > 18 anos, ≤ 70 anos, masculino ou feminino;

• Diagnóstico de linfoma indolente de células B recidivante/refratário (R/R) e/ou linfoma difuso de grandes células B R/R (DLBCL). As doenças refratárias são definidas como uma das seguintes:

  1. Pacientes com linfoma de células B recidivante ou refratário tratados com um regime de tratamento padrão e um regime de resgate tratado com rituximabe ou outro medicamento anticorpo CD20 e pelo menos dois regimes de tratamento apropriados para sua doença, um dos quais deve incluir antraciclinas;
  2. Após o tratamento com esses regimes, os pacientes mantêm SD (duração do SD ≤ 12 meses) ou ainda progridem；
  3. Recorrência após transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, ou recorrência de TCTH alogênico, ou incapacidade de aceitar TCTH por vários motivos;
  4. Pacientes com linfoma de células B de ataque duplo ou triplo que não responderam à terapia de segunda linha;
• A expressão de CD19 foi positiva por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo (aceitar os resultados destas células mononucleares do sangue periférico ou relatório prévio de um hospital terciário Classe A antes da coleta de sangue periférico);
• Se o sujeito progrediu ou teve recaída após terapia anterior com células CD19 CAR-T, a fase de aférese planejada deve ser de pelo menos 1 mês depois disso, ou o sujeito foi tratado com outros produtos biológicos, mas está no período de washout;
• Pelo menos uma lesão mensurável no início do estudo, de acordo com as recomendações de avaliação preliminar, estadiamento e avaliação de resposta para linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin (edição de 2014);
• Tempo de sobrevivência esperado superior a 12 semanas;
• Pontuação ECOG 0-1 (indivíduos com doenças do sistema nervoso central causadas por leucemia ou linfoma precisam ser determinadas pelo investigador);

• Função do órgão:

  1. Teste de hemograma completo (CBC) [os seguintes critérios devem ser atendidos dentro de 24 horas antes da aférese, e tratamento de suporte, como transfusão, transfusão de plaquetas, fator de crescimento celular (exceto eritropoietina recombinante) deve ser evitado dentro de 7 dias antes da detecção]

     • Contagem de linfócitos ≥ 0,5×109/L (exceto aqueles que receberam quimioterapia ponte);
     • Contagem de plaquetas ≥ 25×109/L;
     • Hemoglobina ≥ 70,0 g/L

  2. Bioquímica do Sangue:

     • Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 x LSN, ou
     • depuração de creatinina endógena ≥ 40 mL/min (usando fórmula de Cockcroft-Gault);
     • alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN;
     • aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 ×ULN;
     • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 ×ULN; Indivíduos com bilirrubina total < 3 × LSN e bilirrubina direta < 1,5 × LSN com síndrome de Gilbert-.Meulengracht poderiam ser incluídos;
     • Lipase e amilase séricas ≤ 1,5×ULN;
     • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 ×ULN;
     • Em caso de metástase óssea ou hepática, AST, ALT e ALP ≤ 5 ×ULN;
     • Tempo de protrombina (TP) estendido ≤ 4 s, fibrinogênio ≥ 1 g/L, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 ×ULN;
  3. Função pulmonar: dispneia ≤CTCAE grau 1 e saturação de oxigênio no sangue (SaO2) > 91% em ambiente interno.
• A estabilidade hemodinâmica foi determinada por ecocardiografia ou angiografia radionuclídica multicanal (MUGA) e FEVE ≥45％;

• Pacientes em uso dos seguintes medicamentos devem atender às seguintes condições:

  1. Esteróide: Doses terapêuticas de esteróides devem ser descontinuadas 2 semanas antes da infusão de Meta10-19. No entanto, são permitidas doses de reposição fisiológica de esteroides, hidrocortisona ou seu equivalente < 6-12mg/mm2/dia；
  2. Agente imunossupressor: Qualquer medicamento imunossupressor deve ser interrompido ≥4 semanas antes da assinatura do consentimento informado;
  3. Interrompa todas as terapias antiproliferação, exceto a quimioterapia de pré-condicionamento, nas 2 semanas anteriores à infusão de Meta10-19;
  4. O tratamento para doenças do SNC deve ser interrompido 1 semana antes da infusão de Meta10-19 (por exemplo, metotrexato intratecal)
• O paciente se recuperou da toxicidade do tratamento anterior, ou seja, o grau de toxicidade CTCAE é inferior a 1 (a exceção é a toxicidade específica de grau 2 ou inferior, como queda de cabelo, que os pesquisadores determinaram não ser recuperável em um curto período de tempo) é adequado para quimioterapia pré-tratamento e terapia com células CAR-T;
• Mulheres em idade fértil e todos os pacientes do sexo masculino devem consentir em usar um contraceptivo eficaz por pelo menos 12 meses após a infusão de Meta10-19 e até que dois testes PCR consecutivos não mostrem mais células T CAR in vivo.

Critérios de exclusão:

• Pacientes com presente ou história de doenças do sistema nervoso central não associadas a leucemia ou linfoma, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC;
• Pacientes que receberam quimioterapia diferente da quimioterapia de pré-condicionamento nas 2 semanas anteriores à infusão de Meta10-19;
• Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nos 30 dias anteriores à inscrição;
• Pacientes com hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície da hepatite B positivo ou anticorpo central da hepatite B positivo, nível concomitante de DNA do vírus da hepatite B > 1000 cópias/ml) ou hepatite C (RNA do HCV positivo);
• Pacientes com anticorpos anti-HIV positivos ou anticorpos contra treponema pallidum positivos;
• Pacientes com infecções bacterianas, virais ou fúngicas agudas não controladas com risco de vida (por ex. hemoculturas positivas ≤72 horas antes da infusão de Meta10-19);
• História de angina instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado; História de eventos trombóticos não controlados, sangramento grave ou trombose venosa profunda (TVP) nos 12 meses anteriores à assinatura do consentimento informado;

• Pacientes com histórico de outras doenças malignas, mas as seguintes condições podem ser incluídas:

  1. Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente (exigindo cicatrização adequada da ferida antes de assinar o consentimento informado);
  2. Carcinoma in situ (CDIS) de câncer cervical ou de mama, que foi tratado terapeuticamente, não mostrou sinais de recorrência por pelo menos 3 anos antes da assinatura do consentimento informado;
  3. A malignidade primária foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥5 anos；
• Mulheres grávidas ou amamentando (os testes de gravidez para mulheres em idade fértil são positivos);
• História de prolongamento do intervalo QT ou doença cardíaca grave;
• Antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, o teste ADA (FMC63) foi significativamente positivo (o resultado do teste foi fracamente positivo e foi necessário discutir com o investigador se deveria descartá-lo);
• Outras condições que o investigador considerou não devem ser incluídas neste estudo clínico.