Bezpečnost a účinnost metabolicky vyzbrojených CD19 CAR-T buněk (Meta10-19) při léčbě klinického výzkumu r/r B-NHL

Kritéria zahrnutí:

• Všechny subjekty nebo opatrovníci musí před zahájením jakéhokoli prověřovacího procesu osobně podepsat informovaný souhlas schválený etickou komisí;
• Věk > 18 let, ≤ 70 let, muž nebo žena;

• Diagnóza relabujícího/refrakterního (R/R) indolentního B-buněčného lymfomu a/nebo R/R difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL). Refrakterní onemocnění jsou definována jako jedna z následujících:

  1. Pacienti s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem léčení jedním standardním léčebným režimem a jedním záchranným režimem léčení rituximabem nebo jiným lékem s protilátkou proti CD20 a alespoň dvěma léčebnými režimy vhodnými pro jejich onemocnění, z nichž jeden by měl zahrnovat antracykliny;
  2. Po léčbě těmito režimy si pacienti udržují SD (délka SD ≤ 12 měsíců) nebo stále progredují；
  3. Recidiva po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo recidiva alogenní HSCT nebo neschopnost přijmout HSCT z různých důvodů；
  4. Pacienti s B-buněčným lymfomem s dvojitým nebo trojitým příznakem, kteří nereagovali na terapii druhé linie；
• Exprese CD19 byla pozitivní pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie (přijměte výsledky těchto mononukleárních buněk periferní krve nebo předchozí zprávu z terciární nemocnice třídy A před odběrem periferní krve);
• Pokud pacient po předchozí terapii CD19 CAR-T buňkami progredoval nebo relaboval, plánovaná fáze aferézy by měla následovat alespoň 1 měsíc poté, nebo byl subjekt léčen jinými biologickými léky, ale nachází se ve vymývacím období;
• Alespoň jedna měřitelná léze na začátku studie, podle doporučení Předběžné hodnocení, staging a hodnocení reakce pro Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom (vydání z roku 2014);
• očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů;
• ECOG skóre 0-1 (subjekty s onemocněním centrálního nervového systému způsobeným leukémií nebo lymfomem musí určit zkoušející);

• Funkce orgánu:

  1. Test kompletního krevního obrazu (CBC) [následující kritéria by měla být splněna do 24 hodin před aferézou a 7 dní před detekcí je třeba se vyhnout podpůrné léčbě, jako je transfuze, transfuze krevních destiček, buněčný růstový faktor (kromě rekombinantního erytropoetinu)]

     • Počet lymfocytů ≥ 0,5×109/l (kromě těch, kteří dostávají přemosťující chemoterapii);
     • počet krevních destiček ≥ 25×109/l;
     • Hemoglobin ≥ 70,0 g/l

  2. Biochemie krve:

     • Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN, popř
     • clearance endogenního kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce);
     • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN;
     • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN; Mohli být zahrnuti jedinci s celkovým bilirubinem < 3 × ULN a přímým bilirubinem < 1,5 × ULN s Gilbert-.Meulengrachtovým syndromem;
     • sérová lipáza a amyláza ≤ 1,5 x ULN;
     • alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN;
     • V případě kostních nebo jaterních metastáz AST, ALT a ALP ≤ 5 × ULN;
     • Protrombinový čas (PT) prodloužený ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/l, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  3. Plicní funkce: ≤ CTCAE stupeň 1 dušnost a saturace krve kyslíkem (SaO2) > 91 % v prostředí vnitřního vzduchu.
• Hemodynamická stabilita byla stanovena echokardiografií nebo vícekanálovou radionuklidovou angiografií (MUGA) a LVEF ≥45％;

• Pacienti užívající následující léky musí splňovat následující podmínky:

  1. Steroid: Terapeutické dávky steroidů musí být vysazeny 2 týdny před infuzí Meta10-19. Jsou však povoleny fyziologické substituční dávky steroidů, hydrokortison nebo jeho ekvivalent < 6-12 mg/mm2/den；
  2. Imunosupresiva: Jakékoli imunosupresivní léčivo musí být vysazeno ≥ 4 týdny před podpisem informovaného souhlasu;
  3. Zastavte všechny antiproliferační terapie jiné než předkondicionační chemoterapii během 2 týdnů před infuzí Meta10-19；
  4. Léčba onemocnění CNS musí být ukončena 1 týden před infuzí Meta10-19 (např. intratekální methotrexát)
• Pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, to znamená, že stupeň toxicity CTCAE je nižší než 1 (Výjimkou je specifická toxicita stupně 2 nebo nižší, jako je vypadávání vlasů, u kterého výzkumníci zjistili, že není v krátké časové období) je vhodný pro předléčenou chemoterapii a terapii CAR-T buňkami;
• Ženy v plodném věku a všichni pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi Meta10-19 a dokud dva po sobě jdoucí PCR testy neukážou žádné další CAR T buňky in vivo.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se současnou nebo anamnézou onemocnění centrálního nervového systému nesouvisejících s leukémií nebo lymfomem, jako jsou záchvaty, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS;
• Pacienti, kteří během 2 týdnů před infuzí Meta10-19 podstoupili jinou chemoterapii než předkondicionační chemoterapii;
• Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií do 30 dnů před zařazením;
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B, souběžná hladina DNA viru hepatitidy B > 1000 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní HCV RNA);
• Pacienti s pozitivními protilátkami proti HIV nebo pozitivními na protilátky proti treponema pallidum;
• Pacienti s nekontrolovanými akutními život ohrožujícími bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (např. pozitivní hemokultury ≤72 hodin před infuzí Meta10-19);
• Anamnéza nestabilní anginy pectoris a/nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu; Anamnéza nekontrolovaných trombotických příhod, velkého krvácení nebo hluboké žilní trombózy (DVT) během 12 měsíců před podpisem informovaného souhlasu;

• Pacienti s anamnézou jiných malignit, ale mohou být zařazeni do následujících podmínek:

  1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (vyžadující adekvátní hojení ran před podepsáním informovaného souhlasu);
  2. Karcinom in situ (DCIS) rakoviny děložního čípku nebo prsu, který byl terapeuticky léčen, nevykazoval známky recidivy po dobu nejméně 3 let před podpisem informovaného souhlasu；
  3. Primární malignita byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥5 let；
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (těhotenské testy u žen ve fertilním věku jsou pozitivní);
• Prodloužení QT intervalu nebo závažné srdeční onemocnění v anamnéze;
• Před podpisem formuláře informovaného souhlasu byl test ADA (FMC63) signifikantně pozitivní (výsledek testu byl slabě pozitivní a bylo nutné projednat s vyšetřovatelem, zda jej vyloučit);
• Jiné stavy, které zkoušející zvážil, by neměly být do této klinické studie zahrnuty.