Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T CD19 metabolicamente armate (Meta10-19) nel trattamento della ricerca clinica B-NHL r/r

Criteri di inclusione:

• Tutti i soggetti o tutori devono firmare un modulo di consenso informato approvato personalmente dal Comitato Etico prima di iniziare qualsiasi processo di screening;
• Età > 18 anni, ≤ 70 anni, maschio o femmina;

• Diagnosi di linfoma indolente a cellule B recidivante/refrattario (R/R) e/o linfoma diffuso a grandi cellule B R/R (DLBCL). Le malattie refrattarie sono definite come una delle seguenti:

  1. Pazienti con linfoma a cellule B recidivante o refrattario trattati con un regime terapeutico standard e un regime di salvataggio trattato con rituximab o un altro farmaco anticorpale CD20 e almeno due regimi terapeutici appropriati per la loro malattia, uno dei quali deve includere antracicline;
  2. Dopo il trattamento con questi regimi, i pazienti mantengono la SD (durata della SD ≤ 12 mesi) o continuano a progredire;
  3. Recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, o recidiva di HSCT allogenico, o incapacità di accettare un HSCT per vari motivi;
  4. Pazienti con linfoma a cellule B double-strike o triple-strike che non hanno risposto alla terapia di seconda linea；
• L'espressione di CD19 era positiva mediante immunoistochimica o citometria a flusso (accettare i risultati di queste cellule mononucleate del sangue periferico o il precedente rapporto di un ospedale terziario di classe A prima della raccolta del sangue periferico);
• Se il soggetto ha avuto una progressione o una recidiva dopo una precedente terapia con cellule CAR-T CD19, la fase di aferesi pianificata deve essere successiva ad almeno 1 mese, oppure il soggetto è stato trattato con altri farmaci biologici, ma si trova nel periodo di washout;
• Almeno una lesione misurabile al basale, secondo le raccomandazioni di valutazione preliminare, stadiazione e valutazione della risposta per il linfoma di Hodgkin e non Hodgkin (edizione 2014);
• Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 12 settimane;
• Punteggio ECOG 0-1 (i soggetti con malattie del sistema nervoso centrale causate da leucemia o linfoma devono essere determinati dallo sperimentatore);

• Funzione dell'organo:

  1. Esame emocromocitometrico completo (CBC) [i seguenti criteri devono essere soddisfatti entro 24 ore prima dell'aferesi e trattamenti di supporto come trasfusione, trasfusione di piastrine, fattore di crescita cellulare (eccetto eritropoietina ricombinante) devono essere evitati entro 7 giorni prima del rilevamento]

     • Conta linfocitaria ≥ 0,5×109/L (ad eccezione di quelli sottoposti a chemioterapia ponte);
     • Conta piastrinica ≥ 25×109/L;
     • Emoglobina ≥ 70,0 g/l

  2. Biochimica del sangue:

     • Creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5 x ULN, oppure
     • clearance della creatinina endogena ≥ 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
     • alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 ×ULN;
     • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2 ×ULN; Potrebbero essere inclusi soggetti con bilirubina totale < 3 × ULN e bilirubina diretta < 1,5 × ULN con sindrome di Gilbert-.Meulengracht;
     • Lipasi e amilasi sieriche ≤ 1,5×ULN;
     • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 ×ULN;
     • In caso di metastasi ossee o epatiche, AST, ALT e ALP ≤ 5 ×ULN;
     • Tempo di protrombina (PT) prolungato ≤ 4 s, fibrinogeno ≥ 1 g/L, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ×ULN;
  3. Funzionalità polmonare: dispnea di grado 1 ≤ CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) > 91% in ambiente interno.
• La stabilità emodinamica è stata determinata mediante ecocardiografia o angiografia multicanale con radionuclidi (MUGA) e LVEF ≥ 45%;

• I pazienti che utilizzano i seguenti farmaci devono soddisfare le seguenti condizioni:

  1. Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19. Sono tuttavia consentite dosi sostitutive fisiologiche di steroidi, idrocortisone o suo equivalente < 6-12 mg/mm2/giorno；
  2. Agente immunosoppressore: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 4 settimane prima della firma del consenso informato;
  3. Interrompere tutte le terapie antiproliferazione diverse dalla chemioterapia precondizionante nelle 2 settimane precedenti l'infusione di Meta10-19;
  4. Il trattamento per la malattia del sistema nervoso centrale deve essere interrotto 1 settimana prima dell'infusione di Meta10-19 (ad esempio, metotressato intratecale)
• Il paziente si è ripreso dalla tossicità del trattamento precedente, ovvero il grado di tossicità CTCAE è inferiore a 1 (l'eccezione è la tossicità specifica di grado 2 o inferiore, come la caduta dei capelli, che i ricercatori hanno stabilito non è recuperabile in un breve periodo di tempo) è adatto per la chemioterapia pretrattamento e la terapia con cellule CAR-T;
• Le donne in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo efficace per almeno 12 mesi dopo l'infusione di Meta10-19 e fino a quando due test PCR consecutivi non mostrano più cellule T CAR in vivo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattie del sistema nervoso centrale presenti o pregresse non associate a leucemia o linfoma, come disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale;
• Pazienti che avevano ricevuto chemioterapia diversa dalla chemioterapia di precondizionamento nelle 2 settimane precedenti l'infusione di Meta10-19;
• Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici nei 30 giorni precedenti l'arruolamento;
• Pazienti con epatite B attiva (definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o positiva per l'anticorpo core dell'epatite B, livello di DNA del virus dell'epatite B concomitante > 1000 copie/ml) o epatite C (HCV RNA positivo);
• Pazienti con anticorpi HIV positivi o anticorpi treponema pallidum positivi;
• Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine acute non controllate potenzialmente letali (ad es. emocolture positive ≤72 ore prima dell'infusione di Meta10-19);
• Storia di angina instabile e/o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la firma del consenso informato; Storia di eventi trombotici incontrollati, sanguinamento maggiore o trombosi venosa profonda (TVP) nei 12 mesi precedenti la firma del consenso informato;

• Pazienti con storia di altri tumori maligni, ma possono essere arruolati le seguenti condizioni:

  1. Carcinoma basocellulare o squamoso adeguatamente trattato (che richiede un'adeguata guarigione della ferita prima di firmare il consenso informato);
  2. Il carcinoma in situ (DCIS) del collo dell'utero o della mammella, che è stato trattato terapeuticamente, non ha mostrato segni di recidiva per almeno 3 anni prima della firma del consenso informato;
  3. Il tumore primario è stato completamente asportato ed è in remissione completa da ≥ 5 anni;
• Donne in gravidanza o in allattamento (i test di gravidanza per le donne in età fertile risultano positivi);
• Storia di prolungamento dell'intervallo QT o grave malattia cardiaca;
• Prima della firma del consenso informato, il test ADA (FMC63) è risultato significativamente positivo (il risultato del test è stato debolmente positivo ed è stato necessario discutere con lo sperimentatore se escluderlo);
• Altre condizioni considerate dallo sperimentatore non dovrebbero essere incluse in questo studio clinico.