Sikkerhed og effektivitet af metabolisk bevæbnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) i behandlingen af ​​r/r B-NHL klinisk forskning

Inklusionskriterier:

• Alle forsøgspersoner eller værger skal underskrive en informeret samtykkeformular godkendt af den etiske komité personligt, før de påbegynder en screeningsproces;
• Alder > 18 år gammel, ≤ 70 år gammel, mand eller kvinde;

• Diagnose af recidiverende/refraktær (R/R) indolent B-celle lymfom og/eller R/R diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL). Refraktære sygdomme er defineret som en af ​​følgende:

  1. Patienter med recidiverende eller refraktær B-cellelymfom behandlet med et standardbehandlingsregime og et redningsregime behandlet med rituximab eller et andet CD20-antistoflægemiddel og mindst to behandlingsregimenter, der er passende for deres sygdom, hvoraf det ene skal omfatte antracykliner;
  2. Efter behandling med disse regimer bevarer patienterne SD (SD-varighed ≤ 12 måneder) eller udvikler sig stadig.
  3. Gentagelse efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller gentagelse af allogen HSCT, eller manglende evne til at acceptere HSCT af forskellige årsager;
  4. Patienter med double-strike eller triple-strike B-celle lymfom, som ikke reagerede på andenlinjebehandling;
• CD19-ekspression var positiv ved immunhistokemi eller flowcytometri (accepter resultaterne af disse perifere mononukleære blodceller eller tidligere rapport fra et klasse A tertiært hospital før perifert blodopsamling);
• Hvis forsøgspersonen har udviklet sig eller fået tilbagefald efter tidligere CD19 CAR-T-celleterapi, skal den planlagte aferesefase være mindst 1 måned efter dette, eller forsøgspersonen er blevet behandlet med andre biologiske lægemidler, men er i udvaskningsperioden;
• Mindst én målbar læsion ved baseline ifølge anbefalingerne for Preliminary Assessment, staging and Response Assessment for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-udgaven);
• Forventet overlevelsestid på mere end 12 uger;
• ECOG-score 0-1 (personer med sygdomme i centralnervesystemet forårsaget af leukæmi eller lymfom skal bestemmes af investigator);

• Organ funktion:

  1. Fuldstændig blodtælling (CBC) test [følgende kriterier skal være opfyldt inden for 24 timer før aferese, og understøttende behandling såsom transfusion, blodpladetransfusion, cellevækstfaktor (undtagen rekombinant erythropoietin) bør undgås inden for 7 dage før detektion]

     • Lymfocyttal ≥ 0,5×109/L (undtagen for dem, der modtager bro-kemoterapi);
     • Blodpladeantal ≥ 25×109/L;
     • Hæmoglobin ≥ 70,0 g/L

  2. Blodbiokemi:

     • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN, eller
     • endogen kreatininclearance ≥ 40 ml/min (ved anvendelse af Cockcroft-Gault-formel);
     • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN;
     • Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN; Individer med total bilirubin < 3 × ULN og direkte bilirubin < 1,5 × ULN med Gilbert-.Meulengracht syndrom kunne inkluderes;
     • Serumlipase og amylase ≤ 1,5 x ULN;
     • Alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN;
     • I tilfælde af knogle- eller levermetastaser, ASAT, ALT og ALP ≤ 5 ×ULN;
     • Protrombintid (PT) forlænget ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/L, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  3. Lungefunktion: ≤CTCAE grad 1 dyspnø og iltmætning af blod (SaO2) > 91 % i indeklima.
• Hæmodynamisk stabilitet blev bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45％;

• Patienter, der bruger følgende lægemidler, skal opfylde følgende betingelser:

  1. Steroid: Terapeutiske doser af steroider skal seponeres 2 uger før Meta10-19-infusion. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt, hydrocortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm2/dag;
  2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt lægemiddel skal stoppes ≥4 uger før det informerede samtykke underskrives;
  3. Stop alle andre anti-spredningsbehandlinger end prækonditionerende kemoterapi i de 2 uger før Meta10-19 infusion;
  4. Behandling for CNS-sygdom skal stoppes 1 uge før Meta10-19-infusion (f.eks. intrathekal methotrexat)
• Patienten er kommet sig over toksiciteten af ​​den tidligere behandling, det vil sige, at CTCAE-toksicitetsgraden er mindre end 1 (undtagelsen er specifik toksicitet af grad 2 eller mindre, såsom hårtab, som forskerne har fastslået ikke kan genvindes i en kort tid) er velegnet til forbehandlingskemoterapi og CAR-T-celleterapi;
• Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige patienter skal give samtykke til at bruge en effektiv prævention i mindst 12 måneder efter Meta10-19-infusion og indtil to på hinanden følgende PCR-test ikke viser flere CAR T-celler in vivo.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med nuværende eller tidligere sygdomme i centralnervesystemet, der ikke er forbundet med leukæmi eller lymfom, såsom krampeanfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering;
• Patienter, der havde modtaget anden kemoterapi end prækonditionerende kemoterapi inden for 2 uger før Meta10-19-infusion;
• Patienter, der deltog i andre kliniske forsøg inden for 30 dage før tilmelding;
• Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigenpositiv eller hepatitis B kerneantistofpositiv, samtidig hepatitis B virus DNA niveau > 1000 kopier/ml) eller hepatitis C (HCV RNA positiv);
• Patienter med HIV-antistofpositive eller treponema pallidum antistofpositive;
• Patienter med ukontrollerede akutte livstruende bakterielle, virale eller svampeinfektioner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19-infusion);
• Anamnese med ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivelse af det informerede samtykke; Anamnese med ukontrollerede trombotiske hændelser, større blødninger eller dyb venetrombose (DVT) inden for 12 måneder før underskrivelse af det informerede samtykke;

• Patienter med tidligere andre maligniteter, men følgende tilstande kan være indskrivning:

  1. Tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom (kræver tilstrækkelig sårheling før underskrivelse af informeret samtykke);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) af livmoderhals- eller brystkræft, som er blevet behandlet terapeutisk, har ikke vist tegn på tilbagefald i mindst 3 år forud for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke;
  3. Den primære malignitet er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥5 år;
• Kvinder, der er gravide eller ammer (graviditetstests for kvinder i den fødedygtige alder er positive);
• Anamnese med forlænget QT-interval eller alvorlig hjertesygdom;
• Inden underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular var ADA-testen (FMC63) signifikant positiv (testresultatet var svagt positivt, og det var nødvendigt at diskutere med efterforskeren, om det skulle udelukkes);
• Andre forhold, som investigator overvejede, bør ikke inkluderes i denne kliniske undersøgelse.