Sikkerhet og effekt av metabolsk væpnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) i behandling av r/r B-NHL klinisk forskning

Inkluderingskriterier:

• Alle forsøkspersoner eller foresatte må signere et informert samtykkeskjema godkjent av etikkkomiteen personlig før de starter en screeningsprosess;
• Alder > 18 år, ≤ 70 år, mann eller kvinne;

• Diagnose av residiverende/refraktær (R/R) indolent B-celle lymfom, og/eller R/R diffust stort B-celle lymfom (DLBCL). Refraktære sykdommer er definert som en av følgende:

  1. Pasienter med residiverende eller refraktær B-cellelymfom behandlet med ett standardbehandlingsregime og ett bergingsregime behandlet med rituximab eller et annet CD20-antistoffmedikament og minst to behandlingsregimer passende for deres sykdom, hvorav ett bør inkludere antracykliner;
  2. Etter behandling med disse regimene opprettholder pasientene SD (SD-varighet ≤ 12 måneder) eller utvikler seg fortsatt.
  3. Residiv etter autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon, eller tilbakefall av allogen HSCT, eller manglende evne til å akseptere HSCT av ulike årsaker;
  4. Pasienter med double-strike eller triple-strike B-celle lymfom som ikke responderte på andrelinjebehandling;
• CD19-ekspresjon var positiv ved immunhistokjemi eller flowcytometri (godta resultatene av disse mononukleære cellene fra perifert blod eller tidligere rapport fra et klasse A tertiært sykehus før perifert blodinnsamling);
• Hvis forsøkspersonen har progrediert eller fått tilbakefall etter tidligere CD19 CAR-T-celleterapi, bør den planlagte aferesefasen være minst 1 måned etter det, eller pasienten har blitt behandlet med andre biologiske midler, men er i utvaskingsperioden;
• Minst én målbar lesjon ved baseline, i henhold til anbefalingene for foreløpig vurdering, stadieinndeling og responsvurdering for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-utgaven);
• Forventet overlevelsestid på mer enn 12 uker;
• ECOG-score 0-1 (personer med sykdommer i sentralnervesystemet forårsaket av leukemi eller lymfom må bestemmes av etterforskeren);

• Organ funksjon:

  1. Fullstendig blodtelling (CBC)-test [følgende kriterier bør oppfylles innen 24 timer før aferese, og støttebehandling som transfusjon, blodplatetransfusjon, cellevekstfaktor (unntatt rekombinant erytropoietin) bør unngås innen 7 dager før påvisning]

     • Lymfocyttantall ≥ 0,5×109/L (bortsett fra de som får brokjemoterapi);
     • Blodplateantall ≥ 25×109/L;
     • Hemoglobin ≥ 70,0 g/L

  2. Blodbiokjemi:

     • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN, eller
     • endogen kreatininclearance ≥ 40 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formel);
     • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
     • Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN; Personer med total bilirubin < 3 × ULN og direkte bilirubin < 1,5 × ULN med Gilbert-.Meulengracht syndrom kan inkluderes;
     • Serumlipase og amylase ≤ 1,5×ULN;
     • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN;
     • Ved ben- eller levermetastaser, ASAT, ALT og ALP ≤ 5 ×ULN;
     • Protrombintid (PT) forlenget ≤ 4 s, fibrinogen ≥ 1 g/L, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  3. Lungefunksjon: ≤CTCAE grad 1 dyspné og oksygenmetning av blod (SaO2) > 91 % i inneluftmiljø.
• Hemodynamisk stabilitet ble bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45％;

• Pasienter som bruker følgende legemidler må oppfylle følgende betingelser:

  1. Steroid: Terapeutiske doser av steroider må seponeres 2 uker før Meta10-19 infusjon. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt, hydrokortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm2/dag;
  2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt legemiddel må stoppes ≥4 uker før det informerte samtykket signeres;
  3. Stopp alle anti-spredningsbehandlinger bortsett fra prekondisjonering av kjemoterapi i de 2 ukene før Meta10-19 infusjon;
  4. Behandling for CNS-sykdom må stoppes 1 uke før Meta10-19-infusjon (f.eks. intratekal metotreksat)
• Pasienten har kommet seg etter toksisiteten til den forrige behandlingen, det vil si at CTCAE-toksisitetsgraden er mindre enn 1 (Unntaket er spesifikk toksisitet av grad 2 eller mindre, for eksempel hårtap, som forskerne har fastslått ikke kan utvinnes i en kort tid) er egnet for kjemoterapi før behandling og CAR-T-celleterapi;
• Kvinner i fertil alder og alle mannlige pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjon i minst 12 måneder etter Meta10-19-infusjon og inntil to påfølgende PCR-tester ikke viser flere CAR T-celler in vivo.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med nåværende eller historie med sykdommer i sentralnervesystemet som ikke er assosiert med leukemi eller lymfom, slik som anfallsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller en hvilken som helst autoimmun sykdom med CNS-involvering;
• Pasienter som hadde fått annen kjemoterapi enn prekondisjonerende kjemoterapi innen 2 uker før Meta10-19-infusjon;
• Pasienter som deltok i andre kliniske studier innen 30 dager før påmelding;
• Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B-overflateantigenpositiv eller hepatitt B-kjerneantistoffpositiv, samtidig hepatitt B-virus-DNA-nivå > 1000 kopier/ml) eller hepatitt C (HCV RNA-positiv);
• Pasienter med HIV-antistoffpositive eller treponema pallidum antistoffpositive;
• Pasienter med ukontrollerte akutte livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19-infusjon);
• Anamnese med ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før undertegning av informert samtykke; Anamnese med ukontrollerte trombotiske hendelser, større blødninger eller dyp venetrombose (DVT) innen 12 måneder før undertegning av informert samtykke;

• Pasienter med historie med andre maligniteter, men følgende tilstander kan være påmelding:

  1. Tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom (krever tilstrekkelig sårheling før informert samtykke signeres);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmorhals- eller brystkreft, som har blitt behandlet terapeutisk, har ikke vist noen tegn på tilbakefall i minst 3 år før signering av informert samtykke;
  3. Den primære maligniteten har blitt fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥5 år;
• Kvinner som er gravide eller ammer (graviditetstester for kvinner i fertil alder er positive);
• Anamnese med QT-intervallforlengelse eller alvorlig hjertesykdom;
• Før du signerte skjemaet for informert samtykke, var ADA (FMC63)-testen signifikant positiv (testresultatet var svakt positivt, og det var nødvendig å diskutere med etterforskeren om det skulle utelukkes);
• Andre forhold som etterforskeren vurderte, bør ikke delta i denne kliniske studien.