Sicherheit und Wirksamkeit metabolisch bewaffneter CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) in der klinischen Forschung zur Behandlung von r/r B-NHL

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden oder Erziehungsberechtigten müssen persönlich eine von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor sie mit einem Screening-Prozess beginnen.
• Alter > 18 Jahre, ≤ 70 Jahre, männlich oder weiblich;

• Diagnose von rezidiviertem/refraktärem (R/R) indolentem B-Zell-Lymphom und/oder R/R diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL). Refraktäre Erkrankungen werden als eine der folgenden definiert:

  1. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom, die mit einem Standardbehandlungsschema und einem Salvage-Schema, behandelt mit Rituximab oder einem anderen CD20-Antikörper-Medikament, und mindestens zwei für ihre Krankheit geeigneten Behandlungsschemata behandelt werden, von denen eines Anthrazykline enthalten sollte;
  2. Nach der Behandlung mit diesen Therapien behalten die Patienten die SD bei (SD-Dauer ≤ 12 Monate) oder machen immer noch Fortschritte;
  3. Wiederauftreten nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Wiederauftreten einer allogenen HSZT oder Unfähigkeit, HSZT aus verschiedenen Gründen zu akzeptieren;
  4. Patienten mit Double-Strike- oder Triple-Strike-B-Zell-Lymphom, die nicht auf die Zweitlinientherapie ansprachen;
• Die CD19-Expression war laut Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie positiv (akzeptieren Sie die Ergebnisse dieser mononukleären Zellen im peripheren Blut oder einen früheren Bericht eines Tertiärkrankenhauses der Klasse A vor der peripheren Blutentnahme);
• Wenn bei der Person nach einer vorherigen CD19-CAR-T-Zelltherapie eine Progression oder ein Rückfall aufgetreten ist, sollte die geplante Apheresephase mindestens einen Monat danach dauern, oder die Person wurde mit anderen Biologika behandelt, befindet sich aber in der Auswaschphase;
• Mindestens eine messbare Läsion zu Studienbeginn gemäß den Empfehlungen zur vorläufigen Beurteilung, zum Stadieneinteilung und zur Beurteilung des Ansprechens für Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom (Ausgabe 2014);
• Erwartete Überlebenszeit mehr als 12 Wochen;
• ECOG-Score 0-1 (Personen mit durch Leukämie oder Lymphom verursachten Erkrankungen des Zentralnervensystems müssen vom Prüfer bestimmt werden);

• Organfunktion:

  1. Kompletter Blutbildtest (CBC) [die folgenden Kriterien sollten innerhalb von 24 Stunden vor der Apherese erfüllt sein und unterstützende Behandlungen wie Transfusion, Blutplättchentransfusion, Zellwachstumsfaktor (außer rekombinantes Erythropoietin) sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Erkennung vermieden werden]

     • Lymphozytenzahl ≥ 0,5×109/L (außer bei Patienten, die eine Überbrückungs-Chemotherapie erhalten);
     • Thrombozytenzahl ≥ 25×109/L;
     • Hämoglobin ≥ 70,0 g/L

  2. Blutbiochemie:

     • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN oder
     • endogene Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel);
     • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
     • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN; Probanden mit Gesamtbilirubin < 3 × ULN und direktem Bilirubin < 1,5 × ULN mit Gilbert-.Meulengracht-Syndrom konnten eingeschlossen werden;
     • Serumlipase und -amylase ≤ 1,5×ULN;
     • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN;
     • Bei Knochen- oder Lebermetastasen: AST, ALT und ALP ≤ 5 × ULN;
     • Prothrombinzeit (PT) verlängert ≤ 4 s, Fibrinogen ≥ 1 g/L, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  3. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ CTCAE Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) > 91 % in der Raumluftumgebung.
• Die hämodynamische Stabilität wurde durch Echokardiographie oder Mehrkanal-Radionuklidangiographie (MUGA) und einen LVEF ≥ 45 % bestimmt;

• Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen, müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Steroid: Therapeutische Steroiddosen müssen 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion abgesetzt werden. Allerdings sind physiologische Ersatzdosen von Steroiden zulässig, Hydrocortison oder dessen Äquivalent < 6-12 mg/mm2/Tag;
  2. Immunsuppressivum: Jedes immunsuppressive Medikament muss mindestens 4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgesetzt werden.
  3. Stoppen Sie alle Antiproliferationstherapien außer der präkonditionierenden Chemotherapie in den zwei Wochen vor der Meta10-19-Infusion.
  4. Die Behandlung einer ZNS-Erkrankung muss eine Woche vor der Meta10-19-Infusion abgebrochen werden (z. B. intrathekales Methotrexat).
• Der Patient hat sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung erholt, d. h. der CTCAE-Toxizitätsgrad beträgt weniger als 1 (Ausnahme ist eine spezifische Toxizität von Grad 2 oder weniger, wie z. B. Haarausfall, der nach Feststellung der Forscher bei a nicht heilbar ist kurzer Zeitraum) ist für die Chemotherapie vor der Behandlung und die CAR-T-Zelltherapie geeignet;
• Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der Meta10-19-Infusion zustimmen und bis zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr in vivo zeigen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bestehenden oder früheren Erkrankungen des Zentralnervensystems, die nicht mit Leukämie oder Lymphomen in Zusammenhang stehen, wie z. B. Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung;
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion eine andere Chemotherapie als eine präkonditionierende Chemotherapie erhalten hatten;
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben;
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv, gleichzeitiger Hepatitis-B-Virus-DNA-Spiegel > 1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv);
• Patienten mit HIV-Antikörper-positiv oder Treponema pallidum-Antikörper-positiv;
• Patienten mit unkontrollierten akuten lebensbedrohlichen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (z. B. positive Blutkulturen ≤72 Stunden vor der Meta10-19-Infusion);
• Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung; Vorgeschichte unkontrollierter thrombotischer Ereignisse, schwerer Blutungen oder tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung;

• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, aber die folgenden Bedingungen können in die Studie aufgenommen werden:

  1. Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom (vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung ist eine ausreichende Wundheilung erforderlich);
  2. Das therapeutisch behandelte Carcinoma in situ (DCIS) von Gebärmutterhals- oder Brustkrebs zeigte in den letzten drei Jahren vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung keine Anzeichen eines Wiederauftretens.
  3. Das primäre Malignom wurde vollständig reseziert und befindet sich seit ≥5 Jahren in vollständiger Remission;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen (Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter sind positiv);
• Vorgeschichte einer QT-Intervallverlängerung oder einer schweren Herzerkrankung;
• Vor der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung war der ADA-Test (FMC63) deutlich positiv (das Testergebnis war schwach positiv und es musste mit dem Prüfarzt besprochen werden, ob dies ausgeschlossen werden sollte).
• Andere vom Prüfer in Betracht gezogene Erkrankungen sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden.