Veiligheid en werkzaamheid van metabolisch bewapende CD19 CAR-T-cellen (Meta10-19) bij de behandeling van r/r B-NHL klinisch onderzoek

Inclusiecriteria:

• Alle proefpersonen of voogden moeten persoonlijk een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen dat door de Ethische Commissie is goedgekeurd voordat met een screeningproces wordt begonnen;
• Leeftijd > 18 jaar, ≤ 70 jaar, man of vrouw;

• Diagnose van recidiverend/refractair (R/R) indolent B-cellymfoom en/of R/R diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Refractaire ziekten worden gedefinieerd als een van de volgende:

  1. Patiënten met recidiverend of refractair B-cellymfoom die worden behandeld met één standaardbehandelingsregime en één herstelregime behandeld met rituximab of een ander CD20-antilichaamgeneesmiddel en ten minste twee behandelingsregimes die geschikt zijn voor hun ziekte, waarvan er één antracyclines moet omvatten;
  2. Na behandeling met deze regimes behouden patiënten SD (SD-duur ≤ 12 maanden) of gaan ze nog steeds vooruit;
  3. Herhaling na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie, of herhaling van allogene HSCT, of onvermogen om HSCT om verschillende redenen te accepteren;
  4. Patiënten met double-strike of triple-strike B-cellymfoom die niet reageerden op tweedelijnstherapie;
• CD19-expressie was positief volgens immunohistochemie of flowcytometrie (accepteer de resultaten van deze mononucleaire cellen uit perifeer bloed of een eerder rapport van een tertiair ziekenhuis van klasse A vóór de afname van perifeer bloed);
• Als de proefpersoon progressie heeft gemaakt of is teruggevallen na eerdere CD19 CAR-T-celtherapie, moet de geplande aferesefase minimaal 1 maand daarna plaatsvinden, of als de proefpersoon is behandeld met andere biologische geneesmiddelen, maar zich in de wash-outperiode bevindt;
• Ten minste één meetbare laesie bij baseline, volgens de aanbevelingen van de Preliminary Assessment, stadiëring en responsbeoordeling voor Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom (editie 2014);
• Verwachte overlevingstijd groter dan 12 weken;
• ECOG-score 0-1 (proefpersonen met ziekten van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt door leukemie of lymfoom moeten door de onderzoeker worden bepaald);

• Orgelfunctie:

  1. Volledige bloedtellingstest (CBC) [aan de volgende criteria moet binnen 24 uur vóór aferese worden voldaan, en ondersteunende behandeling zoals transfusie, bloedplaatjestransfusie, celgroeifactor (behalve recombinant erytropoëtine) moet binnen 7 dagen vóór detectie worden vermeden]

     • Aantal lymfocyten ≥ 0,5×109/l (behalve voor degenen die een overbruggingschemotherapie krijgen);
     • Aantal bloedplaatjes ≥ 25×109/l;
     • Hemoglobine ≥ 70,0 g/l

  2. Bloedbiochemie:

     • Serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5 x ULN, of
     • endogene creatinineklaring ≥ 40 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule);
     • alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 ×ULN;
     • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 ×ULN; Proefpersonen met totaal bilirubine < 3 x ULN en direct bilirubine < 1,5 x ULN met het Gilbert-Meulengracht-syndroom zouden kunnen worden geïncludeerd;
     • Serumlipase en amylase ≤ 1,5×ULN;
     • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ×ULN;
     • In geval van bot- of levermetastasen, AST, ALT en ALP ≤ 5 ×ULN;
     • Protrombinetijd (PT) verlengd ≤ 4 s, fibrinogeen ≥ 1 g/l, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 ×ULN;
  3. Longfunctie: ≤CTCAE graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging van het bloed (SaO2) > 91% in binnenluchtomgeving.
• Hemodynamische stabiliteit werd bepaald door echocardiografie of meerkanaals radionuclide-angiografie (MUGA) en LVEF ≥45%;

• Patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

  1. Steroïden: Therapeutische doses steroïden moeten 2 weken vóór de Meta10-19-infusie worden stopgezet. Fysiologische vervangingsdoses steroïden zijn echter toegestaan, hydrocortison of het equivalent daarvan < 6-12 mg/mm2/dag;
  2. Immunosuppressiva: Elk immunosuppressivum moet ≥4 weken vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden stopgezet;
  3. Stop alle antiproliferatietherapieën, behalve preconditionerende chemotherapie, in de twee weken vóór de meta10-19-infusie;
  4. De behandeling van CZS-ziekte moet 1 week vóór de infusie van Meta10-19 worden gestopt (bijv. intrathecaal methotrexaat)
• De patiënt is hersteld van de toxiciteit van de vorige behandeling, dat wil zeggen dat de CTCAE-toxiciteitsgraad minder dan 1 is (de uitzondering is specifieke toxiciteit van graad 2 of minder, zoals haaruitval, waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat deze niet kan worden hersteld in een korte periode) is geschikt voor chemotherapie voorafgaand aan de behandeling en CAR-T-celtherapie;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke patiënten moeten toestemming geven voor het gebruik van een effectieve anticonceptie gedurende ten minste 12 maanden na de Meta10-19-infusie en totdat uit twee opeenvolgende PCR-tests blijkt dat er geen CAR T-cellen meer in vivo zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met huidige of voorgeschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel die niet geassocieerd zijn met leukemie of lymfoom, zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centraal zenuwstelsel betrokken is;
• Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie andere chemotherapie hadden gekregen dan preconditionerende chemotherapie;
• Patiënten die binnen 30 dagen vóór inschrijving aan andere klinische onderzoeken hebben deelgenomen;
• Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of hepatitis B-kernantilichaampositief, gelijktijdig DNA-niveau van het hepatitis B-virus > 1000 kopieën/ml) of hepatitis C (HCV-RNA-positief);
• Patiënten met HIV-antilichaampositief of treponema pallidum-antilichaampositief;
• Patiënten met ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfecties (bijv. positieve bloedkweken ≤72 uur vóór Meta10-19-infusie);
• Voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris en/of hartinfarct binnen 6 maanden vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming; Geschiedenis van ongecontroleerde trombotische voorvallen, ernstige bloedingen of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 12 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming;

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, maar aan de volgende voorwaarden kan deelname plaatsvinden:

  1. Adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom (waarbij adequate wondgenezing vereist is voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) van baarmoederhals- of borstkanker, dat therapeutisch is behandeld, heeft gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming geen tekenen van recidief vertoond;
  3. De primaire maligniteit is volledig verwijderd en verkeert in volledige remissie gedurende ≥5 jaar;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn positief);
• Geschiedenis van QT-intervalverlenging of ernstige hartziekte;
• Voordat het geïnformeerde toestemmingsformulier werd ondertekend, was de ADA-test (FMC63) significant positief (het testresultaat was zwak positief en het was noodzakelijk om met de onderzoeker te bespreken of deze moest worden uitgesloten);
• Andere aandoeningen die de onderzoeker in overweging heeft genomen, mogen niet in dit klinische onderzoek worden opgenomen.