フォンタン手術後の成人患者の腸、炎症、栄養 (GIN-Fontan)

後天性心疾患および心不全患者を対象とした臨床研究では、全身静脈圧の上昇が胃腸管の著しい静脈うっ血とその保護機能および吸収機能の障害に関連していることが示されています。 腸のバリアが障害されると、毒素（リポ多糖類またはエンドトキシン）、腸内細菌、またはそれらの代謝産物が血流に侵入します。 非代償性心不全患者では、有意に高いレベルのエンドトキシンが記録され、利尿薬による治療後に減少することが示されました。 細菌の毒素や代謝産物が全身に移動すると、全身性の炎症反応が引き起こされることが証明されており、これが心不全進行の主要な要因であると考えられています。 さらに、腸管バリア機能不全および全身性炎症反応は、栄養失調および心不全患者の予後不良因子である悪液質の発症を引き起こす可能性があります。

フォンタン手術後の成人患者は、長期にわたる全身静脈圧の上昇を特徴とする先天性心疾患を有する特定の患者群に相当します。 フォンタン手術は、両心室修復が不可能な複雑な先天性心疾患を持つ患者に行われる多段階の緩和的外科的介入です。 フォンタン手術後の患者では、下大静脈と上大静脈の両方からの全身静脈血が外科的に肺動脈に戻されます。 したがって、全身の静脈循環は能動的ポンプ (右心室) なしで機能するため、肺動脈への流れは受動的になります。 フォンタン循環の確立による病態生理学的結果は、全身静脈圧の上昇です。 侵襲的血行動態研究に基づくと、フォンタン手術後の患者の全身静脈圧は平均約 14 mmHg で、これは正常な全身静脈圧 (3 ～ 5 mmHg) の約 3 ～ 4 倍です。

フォンタン手術後の患者は多くの全身合併症を経験し、余命が短くなることが知られています。 最もよく知られ研究されている胃腸への影響は、肝障害を伴う肝損傷、肝硬変（フォンタン関連肝疾患、FALD）およびタンパク質喪失性腸症（PLE）の発症です。 フォンタン手術後の患者の 3 ～ 18% でタンパク漏出性腸症が記録されており、その発生には全身静脈圧の上昇、リンパ循環の障害、全身性炎症が伴います。

フォンタン手術とその血行力学的影響が、タンパク漏出性腸症の兆候のない患者の胃腸管の保護機能と吸収機能に及ぼす影響は不明です。 病態生理学的に、フォンタン手術後の成人患者には腸機能障害の一因となる可能性のあるいくつかの要因があります。 全身静脈圧の上昇による腸のうっ血に加え、心拍出量の低下も低灌流や腸の虚血を引き起こし、機能障害にさらに寄与する可能性があります。 フォンタン手術後の一部の患者には、心臓の右から左への短絡、低酸素血症、チアノーゼを引き起こす外科的接続（「開窓」）があり、腸の血流がさらに悪化する可能性があります。

フォンタン手術後のタンパク質喪失性腸症を患っていない成人患者における腸管バリア機能不全に関する研究は存在しない。 さまざまな先天性心疾患を持つ患者のグループに関する以前の研究では、健康な対照と比較して細菌性エンドトキシンの血清レベルが高く、腸のバリア機能不全が実証されました。 これらのレベルは、心不全の兆候を伴う患者でより高かった。 さらに、先天性心疾患を有する患者では、全身性炎症反応のバイオマーカー (腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) およびインターロイキン 6 (IL-6)) が有意に上昇していました。 病理学的に変化した腸内細菌叢の組成と、TNFαおよびIL-6レベルの上昇を伴う全身性炎症反応を特徴とする腸内細菌の腸内細菌バランス異常も、フォンタン手術後の患者で以前に実証されている。

さらに、フォンタン手術後の患者では、体組成の変化、特に顕著な筋減少症が記録されています。 しかし、これらの患者の栄養障害に関する研究は利用できません。 後天性心不全患者の研究によると、腸管バリア機能不全と全身性炎症反応が栄養失調と悪液質の発症につながることがわかっています。

研究プロトコル

この研究は観察的な症例対照研究として設計されています。 研究者には、フォンタン手術を受け、リュブリャナ大学医療センター循環器科の成人先天性心疾患クリニックで追跡調査を受けている成人患者（18歳以上）が含まれる。 既知の活動性タンパク質喪失性腸症を患っている患者は除外されます。 対照群は、単純な先天性心臓欠陥（心房または心室中隔欠損）の外科的または経皮的修復を受けた患者で構成されます。 対照患者には心不全の臨床徴候はなく、超音波で評価したところ全身静脈圧は正常である。

メソッド

1. 実験室パラメータ

   以下を測定するために、患者と対照者の両方から血液サンプルが採取されます。

   腸管バリア機能不全のバイオマーカー:

   I-FABP (腸管脂肪酸結合タンパク質) - 腸細胞損傷のマーカー。 LBP (リポ多糖結合タンパク質) - 血清細菌エンドトキシンレベルの指標。

   全身性炎症反応のバイオマーカー:

   TNF-α (腫瘍壊死因子-α) IL-6 (インターロイキン 6) IL-1B (インターロイキン 1B) sCD14 (可溶性 CD14 タンパク質受容体) hsCRP (高感度 C 反応性タンパク質)

   微量栄養素とビタミン:

   カルシウム、リン酸塩、マグネシウム、鉄、セレン、葉酸、ビタミンB12、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンD、葉酸

2. 栄養評価 各参加者は、栄養歴と状態の検査を行う臨床栄養士によって評価されます。 栄養障害は、MUSTアンケートによる栄養状態評価と生体電気インピーダンス分析による体組成評価を含むGLIM法を使用してスクリーニングされます。

   さらに栄養を評価するには、次の 3 つの臨床スコアリング システムが使用されます。

   GNRI (高齢者栄養リスク指数) PNI (予後栄養指数) CONUT (栄養状態の管理)

3. 腹部超音波検査とエラストグラフィー 腹部超音波検査は、肝臓の形態と門脈圧亢進症の兆候を評価するために実行されます。 肝臓エラストグラフィーも、FibroScan とせん断波エラストグラフィーの 2 つの方法を使用して実行されます。 肝臓エラストグラフィーは、前述のように全身静脈圧 (フォンタン循環圧) を非侵襲的に推定するために使用されます。
4. 心エコー検査 心エコー検査は、全身の心室、房室、半月弁の機能を評価します。 定性的パラメータと定量的パラメータの両方が使用されます
5. 心肺運動検査 この検査は、検査説明を理解できる全ての患者様に実施されます。 それは、各被験者に合わせたランププロトコルを使用してサイクルエルゴメーター（Schiller 2000）で実施されます。 テスト後、取得した安静時およびピーク時の運動パラメータが記録されます。