Darm, Entzündung und Ernährung bei erwachsenen Patienten nach einer Fontan-Operation (GIN-Fontan)

Klinische Studien an Patienten mit erworbener Herzerkrankung und Herzinsuffizienz haben gezeigt, dass ein erhöhter systemischer Venendruck mit einer erheblichen venösen Stauung des Magen-Darm-Trakts und einer Beeinträchtigung seiner Schutz- und Absorptionsfunktionen verbunden ist. Die Folge einer gestörten Darmbarriere ist das Eindringen von Giftstoffen (Lipopolysaccharid oder Endotoxin), Darmbakterien oder deren Metaboliten in den Blutkreislauf. Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz wurden deutlich höhere Endotoxinspiegel festgestellt, die nachweislich nach der Behandlung mit Diuretika abnahmen. Es wurde nachgewiesen, dass die Verlagerung bakterieller Toxine und Metaboliten eine systemische Entzündungsreaktion auslöst, die als wesentlicher Faktor für das Fortschreiten der Herzinsuffizienz gilt. Darüber hinaus können eine Funktionsstörung der Darmbarriere und eine systemische Entzündungsreaktion zu Mangelernährung und der Entwicklung von Kachexie führen, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz einen schlechten Prognosefaktor darstellt.

Erwachsene Patienten nach einer Fontan-Operation stellen eine spezifische Gruppe von Patienten mit angeborenen Herzfehlern dar, die durch einen langfristigen systemischen Venendruckanstieg gekennzeichnet sind. Das Fontan-Verfahren ist ein mehrstufiger palliativer chirurgischer Eingriff, der bei Patienten mit komplexen angeborenen Herzfehlern durchgeführt wird, bei denen eine biventrikuläre Reparatur nicht möglich ist. Bei Patienten nach einer Fontan-Operation wird systemisches venöses Blut aus den unteren und oberen Hohlvenen chirurgisch in die Lungenarterie umgeleitet. Der systemische venöse Kreislauf funktioniert somit ohne aktive Pumpe (der rechte Ventrikel), der Fluss zur Lungenarterie ist also passiv. Die pathophysiologische Folge der Entstehung des Fontan-Kreislaufs ist ein erhöhter systemischer Venendruck. Basierend auf invasiven hämodynamischen Studien beträgt der systemische Venendruck bei Patienten nach einer Fontan-Operation durchschnittlich etwa 14 mmHg, was etwa 3–4 Mal höher ist als der normale systemische Venendruck (3–5 mmHg).

Patienten nach der Fontan-Operation leiden unter zahlreichen systemischen Komplikationen und haben bekanntermaßen eine verkürzte Lebenserwartung. Die bekanntesten und am besten untersuchten gastrointestinalen Folgen sind Leberschäden mit Hepatopathie und die Entwicklung einer Leberzirrhose (Fontan-assoziierte Lebererkrankung, FALD) und einer Proteinverlust-Enteropathie (PLE). Eine Proteinverlust-Enteropathie wird bei 3–18 % der Patienten nach einer Fontan-Operation beobachtet und ihr Auftreten ist mit einem erhöhten systemischen Venendruck, Störungen der Lymphzirkulation und systemischen Entzündungen verbunden.

Die Auswirkungen der Fontan-Operation und ihrer hämodynamischen Folgen auf die Schutz- und Absorptionsfunktionen des Magen-Darm-Trakts bei Patienten ohne Anzeichen einer Proteinverlust-Enteropathie sind unbekannt. Pathophysiologisch weisen erwachsene Patienten nach einer Fontan-Operation mehrere Faktoren auf, die zu einer beeinträchtigten Darmfunktion beitragen können. Neben einer Darmstauung aufgrund eines erhöhten systemischen Venendrucks kann auch eine verringerte Herzleistung zu einer Beeinträchtigung beitragen, indem sie zu Minderdurchblutung und Darmischämie führt. Bei einigen Patienten kommt es nach der Fontan-Operation auch zu einer chirurgischen Verbindung („Fensterung“), die zu einem Rechts-Links-Herzshunt, Hypoxämie und Zyanose führt, was die Darmdurchblutung weiter verschlechtern kann.

Studien zur Darmbarrierestörung bei erwachsenen Patienten nach einer Fontan-Operation, die nicht an einer Proteinverlust-Enteropathie leiden, liegen nicht vor. Eine frühere Studie an einer Gruppe von Patienten mit verschiedenen angeborenen Herzfehlern zeigte eine Funktionsstörung der Darmbarriere mit höheren Serumspiegeln von bakteriellem Endotoxin im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Bei Patienten mit gleichzeitigen Anzeichen einer Herzinsuffizienz waren diese Werte höher. Darüber hinaus wiesen Patienten mit angeborenen Herzfehlern signifikant erhöhte Biomarker der systemischen Entzündungsreaktion (Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) und Interleukin-6 (IL-6)) auf. Eine Dysbiose von Darmbakterien, die durch eine pathologisch veränderte Zusammensetzung der Darmmikrobiota und eine systemische Entzündungsreaktion mit erhöhten TNFα- und IL-6-Spiegeln gekennzeichnet ist, wurde zuvor auch bei Patienten nach einer Fontan-Operation nachgewiesen.

Darüber hinaus wurden bei Patienten nach einer Fontan-Operation Veränderungen der Körperzusammensetzung, insbesondere eine ausgeprägte Myopenie, dokumentiert. Studien zu Ernährungsstörungen bei diesen Patienten liegen jedoch nicht vor. Basierend auf Untersuchungen an Patienten mit erworbener Herzinsuffizienz führen Funktionsstörungen der Darmbarriere und systemische Entzündungsreaktionen zu Mangelernährung und der Entwicklung von Kachexie.

Studienprotokoll

Die Studie ist als beobachtende Fall-Kontroll-Studie konzipiert. Zu den Ermittlern gehören erwachsene Patienten (älter als 18 Jahre), die sich einer Fontan-Operation unterzogen haben und in der Klinik für angeborene Herzerkrankungen bei Erwachsenen der Klinischen Abteilung für Kardiologie des Universitätsklinikums Ljubljana weiterverfolgt werden. Patienten mit bekannter aktiver Proteinverlust-Enteropathie werden ausgeschlossen. Die Kontrollgruppe besteht aus Patienten, die sich einer chirurgischen oder perkutanen Reparatur einfacher angeborener Herzfehler (Vorhof- oder Ventrikelseptumdefekte) unterzogen haben. Kontrollpatienten haben keine klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz und weisen laut Ultraschall einen normalen systemischen Venendruck auf.

Methoden

1. Laborparameter

   Sowohl den Patienten als auch den Kontrollpersonen werden Blutproben entnommen, um Folgendes zu messen:

   Biomarker für eine Funktionsstörung der Darmbarriere:

   I-FABP (Intestinal Fatty Acid-Binding Protein) – ein Marker für Enterozytenschäden. LBP (Lipopolysaccharid-bindendes Protein) – ein Indikator für den bakteriellen Endotoxinspiegel im Serum.

   Biomarker der systemischen Entzündungsreaktion:

   TNF-alpha (Tumornekrosefaktor-α) IL-6 (Interleukin 6) IL-1B (Interleukin 1B) sCD14 (löslicher CD14-Proteinrezeptor) hsCRP (hochempfindliches C-reaktives Protein)

   Mikronährstoffe und Vitamine:

   Kalzium, Phosphat, Magnesium, Eisen, Selen, Folsäure, Vitamin B12, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin D, Folsäure

2. Ernährungsbewertung Jeder Teilnehmer wird von einem klinischen Ernährungsberater beurteilt, der eine Ernährungsgeschichte und eine Untersuchung des Ernährungszustands durchführt. Ernährungsstörungen werden mithilfe der GLIM-Methode untersucht, die eine Beurteilung des Ernährungszustands mit dem MUST-Fragebogen und eine Beurteilung der Körperzusammensetzung mittels bioelektrischer Impedanzanalyse umfasst.

   Für die weitere Ernährungsbewertung werden drei klinische Bewertungssysteme verwendet:

   GNRI (Geriatrischer Ernährungsrisikoindex) PNI (Prognostischer Ernährungsindex) CONUT (Kontrolle des Ernährungsstatus)

3. Ultraschall und Elastographie des Abdomens Ultraschalluntersuchungen des Abdomens werden durchgeführt, um die Morphologie der Leber und Anzeichen einer portalen Hypertonie zu beurteilen. Die Leberelastographie wird ebenfalls mit zwei Methoden durchgeführt: FibroScan und Scherwellenelastographie. Die Leberelastographie wird verwendet, um den systemischen Venendruck (Fontan-Kreislaufdruck) nicht-invasiv abzuschätzen, wie zuvor beschrieben.
4. Echokardiographie Mit der Echokardiographie wird die Funktion des systemischen Ventrikels, der Atrioventrikular- und Semilunarklappen beurteilt. Es werden sowohl qualitative als auch quantitative Parameter verwendet
5. Kardiopulmonaler Belastungstest Dieser Test wird bei allen Patienten durchgeführt, die die Testanweisungen verstehen können. Die Durchführung erfolgt auf einem Fahrradergometer (Schiller 2000) unter Verwendung eines auf den jeweiligen Probanden zugeschnittenen Rampenprotokolls. Nach dem Test werden die erfassten Ruhe- und Spitzenbelastungsparameter aufgezeichnet.