Intestino, infiammazione e nutrizione nei pazienti adulti dopo l'operazione di Fontan (GIN-Fontan)

Studi clinici condotti su pazienti con cardiopatia acquisita e insufficienza cardiaca hanno dimostrato che un’elevata pressione venosa sistemica è associata a una significativa congestione venosa del tratto gastrointestinale e a una compromissione delle sue funzioni protettive e di assorbimento. La conseguenza di una barriera intestinale compromessa è l'ingresso di tossine (lipopolisaccaridi o endotossine), batteri intestinali o dei loro metaboliti nel flusso sanguigno. Nei pazienti con insufficienza cardiaca scompensata sono stati registrati livelli significativamente più elevati di endotossine, che hanno dimostrato di diminuire in seguito al trattamento con diuretici. È stato dimostrato che la traslocazione di tossine e metaboliti batterici innesca una risposta infiammatoria sistemica, considerata un fattore importante nella progressione dell'insufficienza cardiaca. Inoltre, la disfunzione della barriera intestinale e la risposta infiammatoria sistemica possono portare alla malnutrizione e allo sviluppo di cachessia, che è un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con insufficienza cardiaca.

I pazienti adulti dopo l'intervento di Fontan rappresentano un gruppo specifico di pazienti con cardiopatia congenita caratterizzata da un aumento della pressione venosa sistemica a lungo termine. La procedura Fontan è un intervento chirurgico palliativo multifase eseguito in pazienti con difetti cardiaci congeniti complessi in cui non è possibile una riparazione biventricolare. Nei pazienti sottoposti a intervento di Fontan, il sangue venoso sistemico proveniente dalle vene cave inferiore e superiore viene reindirizzato chirurgicamente nell'arteria polmonare. La circolazione venosa sistemica funziona quindi senza una pompa attiva (il ventricolo destro), quindi il flusso verso l'arteria polmonare è passivo. La conseguenza fisiopatologica dell’instaurazione della circolazione Fontan è un’elevata pressione venosa sistemica. Sulla base di studi emodinamici invasivi, la pressione venosa sistemica nei pazienti sottoposti ad intervento di Fontan è in media di circa 14 mmHg, che è circa 3-4 volte superiore alla normale pressione venosa sistemica (3-5 mmHg).

I pazienti dopo l'intervento di Fontan presentano numerose complicazioni sistemiche e hanno una aspettativa di vita ridotta. Le conseguenze gastrointestinali più conosciute e studiate sono il danno epatico con epatopatia e lo sviluppo di cirrosi (malattia epatica associata a Fontan, FALD) ed enteropatia proteica (PLE). L'enteropatia proteico-disperdente viene riscontrata nel 3-18% dei pazienti dopo l'intervento di Fontan e la sua comparsa è associata ad elevata pressione venosa sistemica, disturbi della circolazione linfatica e infiammazione sistemica.

L’impatto dell’intervento di Fontan e le sue conseguenze emodinamiche sulle funzioni protettive e di assorbimento del tratto gastrointestinale in pazienti senza segni di enteropatia proteico-disperdente non sono noti. Dal punto di vista fisiopatologico, i pazienti adulti dopo l'intervento di Fontan presentano diversi fattori che possono contribuire alla compromissione della funzione intestinale. Oltre alla congestione intestinale dovuta all’elevata pressione venosa sistemica, la ridotta gittata cardiaca può ulteriormente contribuire al danno portando a ipoperfusione e ischemia intestinale. Alcuni pazienti dopo l'intervento di Fontan presentano anche una connessione chirurgica ("fenestrazione") che porta a uno shunt cardiaco da destra a sinistra, ipossiemia e cianosi, che possono ulteriormente peggiorare il flusso sanguigno intestinale.

Non sono disponibili studi sulla disfunzione della barriera intestinale in pazienti adulti dopo intervento di Fontan che non presentano enteropatia proteico-disperdente. Uno studio precedente su un gruppo di pazienti con vari difetti cardiaci congeniti ha dimostrato una disfunzione della barriera intestinale con livelli sierici di endotossina batterica più elevati rispetto ai controlli sani. Questi livelli erano più alti nei pazienti con segni concomitanti di insufficienza cardiaca. Inoltre, i pazienti con difetti cardiaci congeniti presentavano biomarcatori della risposta infiammatoria sistemica significativamente elevati (fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) e interleuchina-6 (IL-6)). Anche la disbiosi dei batteri intestinali, caratterizzata da una composizione patologicamente alterata del microbiota intestinale e una risposta infiammatoria sistemica con livelli elevati di TNFα e IL-6, è stata precedentemente dimostrata in pazienti dopo l’intervento di Fontan.

Inoltre, cambiamenti nella composizione corporea, particolarmente pronunciata miopenia, sono stati documentati in pazienti dopo l'intervento di Fontan. Tuttavia, non sono disponibili studi sui disturbi nutrizionali in questi pazienti. Sulla base di ricerche effettuate su pazienti con insufficienza cardiaca acquisita, la disfunzione della barriera intestinale e la risposta infiammatoria sistemica portano alla malnutrizione e allo sviluppo di cachessia.

Protocollo di studio

Lo studio è concepito come uno studio osservazionale caso-controllo. Gli investigatori includeranno pazienti adulti (di età superiore a 18 anni) che sono stati sottoposti a intervento di Fontan e sono seguiti presso la Clinica per le malattie cardiache congenite degli adulti presso il Dipartimento clinico di cardiologia, Centro medico universitario di Lubiana. Saranno esclusi i pazienti con nota enteropatia proteico-disperdente attiva. Il gruppo di controllo sarà costituito da pazienti sottoposti a riparazione chirurgica o percutanea di semplici difetti cardiaci congeniti (difetti del setto atriale o ventricolare). I pazienti di controllo saranno senza segni clinici di insufficienza cardiaca e con pressione venosa sistemica normale valutata mediante ultrasuoni.

Metodi

1. Parametri di laboratorio

   Verranno prelevati campioni di sangue sia dai pazienti che dai controlli per misurare:

   Biomarcatori di disfunzione della barriera intestinale:

   I-FABP (Proteina legante gli acidi grassi intestinali) - un marcatore di danno agli enterociti. LBP (Lipopolisaccharide Binding Protein) - un indicatore dei livelli sierici di endotossine batteriche.

   Biomarcatori della risposta infiammatoria sistemica:

   TNF-alfa (fattore di necrosi tumorale-α) IL-6 (interleuchina 6) IL-1B (interleuchina 1B) sCD14 (recettore solubile della proteina CD14) hsCRP (proteina C-reattiva ad alta sensibilità)

   Micronutrienti e vitamine:

   Acido folico, Calcio, Fosfato, Magnesio, Ferro, Selenio, Vitamina B12, Vitamina A, Vitamina E, Vitamina D, Acido folico

2. Valutazione nutrizionale Ciascun partecipante verrà valutato da un dietista clinico che condurrà un'anamnesi nutrizionale e un esame dello stato. I disturbi nutrizionali saranno valutati utilizzando il metodo GLIM, che comprende la valutazione dello stato nutrizionale con il questionario MUST e la valutazione della composizione corporea mediante l'analisi dell'impedenza bioelettrica.

   Per un'ulteriore valutazione nutrizionale, verranno utilizzati tre sistemi di punteggio clinico:

   GNRI (Indice di rischio nutrizionale geriatrico) PNI (Indice nutrizionale prognostico) CONUT (Controllo dello stato nutrizionale)

3. Ecografia addominale ed elastografia Verrà eseguita un'ecografia addominale per valutare la morfologia del fegato e i segni di ipertensione portale. Anche l'elastografia epatica verrà eseguita utilizzando due metodi: FibroScan ed elastografia a onde di taglio. L'elastografia epatica verrà utilizzata per stimare in modo non invasivo la pressione venosa sistemica (pressione circolatoria di Fontan) come descritto in precedenza.
4. Ecocardiografia L'ecocardiografia valuterà la funzione delle valvole ventricolare sistemica, atrioventricolare e semilunare. Verranno utilizzati parametri sia qualitativi che quantitativi
5. Test da sforzo cardiopolmonare Questo test verrà eseguito su tutti i pazienti in grado di comprendere le istruzioni del test. Sarà condotto su un cicloergometro (Schiller 2000) utilizzando un protocollo di rampa su misura per ciascun soggetto. Dopo il test verranno registrati i parametri acquisiti a riposo e di picco dell'esercizio.