Tarm, betennelse og ernæring hos voksne pasienter etter Fontan-operasjon (GIN-Fontan)

Kliniske studier hos pasienter med ervervet hjertesykdom og hjertesvikt har vist at forhøyet systemisk venetrykk er assosiert med betydelig venøs kongestion i mage-tarmkanalen og svekkelse av dens beskyttende og absorberende funksjoner. Konsekvensen av en svekket tarmbarriere er at giftstoffer (lipopolysakkarid eller endotoksin), tarmbakterier eller deres metabolitter kommer inn i blodet. Hos pasienter med dekompensert hjertesvikt ble det registrert signifikant høyere nivåer av endotoksin, som ble vist å avta etter behandling med diuretika. Translokasjon av bakterielle toksiner og metabolitter på tvers har vist seg å utløse en systemisk inflammatorisk respons, som anses som en viktig faktor i utviklingen av hjertesvikt. I tillegg kan tarmbarrieredysfunksjon og systemisk inflammatorisk respons føre til underernæring og utvikling av kakeksi, som er en dårlig prognostisk faktor hos pasienter med hjertesvikt.

Voksne pasienter etter Fontan-operasjon representerer en spesifikk gruppe pasienter med medfødt hjertesykdom som er preget av langvarig systemisk venetrykkøkning. Fontan-prosedyren er en flertrinns palliativ kirurgisk intervensjon utført hos pasienter med komplekse medfødte hjertefeil der biventrikulær reparasjon ikke er mulig. Hos pasienter etter Fontan-operasjon omdirigeres systemisk veneblod fra både inferior og superior venae cavae kirurgisk inn i lungearterien. Den systemiske venesirkulasjonen fungerer altså uten aktiv pumpe (høyre ventrikkel), så strømmen til lungearterien er passiv. Den patofysiologiske konsekvensen av å etablere Fontan-sirkulasjon er et forhøyet systemisk venetrykk. Basert på invasive hemodynamiske studier er det systemiske venetrykket hos pasienter etter Fontan-operasjon i gjennomsnitt rundt 14 mmHg, som er omtrent 3-4 ganger høyere enn normalt systemisk venetrykk (3-5 mmHg).

Pasienter etter Fontan-operasjonen opplever en rekke systemiske komplikasjoner og har en kjent redusert forventet levealder. De mest kjente og studerte gastrointestinale konsekvensene er leverskade med hepatopati og utvikling av skrumplever (Fontan-assosiert leversykdom, FALD) og proteintapende enteropati (PLE). Proteintapende enteropati er registrert hos 3-18 % av pasientene etter Fontan-operasjon, og dens forekomst er assosiert med forhøyet systemisk venetrykk, forstyrrelser i lymfesirkulasjonen og systemisk betennelse.

Virkningen av Fontan-operasjonen og dens hemodynamiske konsekvenser på de beskyttende og absorberende funksjonene til mage-tarmkanalen hos pasienter uten tegn på proteintapende enteropati er ukjent. Patofysiologisk har voksne pasienter etter Fontan-operasjon flere faktorer som kan bidra til nedsatt tarmfunksjon. I tillegg til intestinal kongestion på grunn av forhøyet systemisk venetrykk, kan redusert hjertevolum ytterligere bidra til svekkelse ved å føre til hypoperfusjon og intestinal iskemi. Noen pasienter etter Fontan-operasjon har også en kirurgisk forbindelse ("fenestration") som fører til en høyre-til-venstre hjerteshunt, hypoksemi og cyanose, som kan forverre intestinal blodstrøm ytterligere.

Studier på tarmbarrieredysfunksjon hos voksne pasienter etter Fontan-operasjon som ikke har proteintapende enteropati er ikke tilgjengelig. En tidligere studie på en gruppe pasienter med ulike medfødte hjertefeil viste tarmbarrieredysfunksjon med høyere serumnivåer av bakteriell endotoksin sammenlignet med friske kontroller. Disse nivåene var høyere hos pasienter med samtidige tegn på hjertesvikt. Videre hadde pasienter med medfødt hjertefeil signifikant forhøyede biomarkører for den systemiske inflammatoriske responsen (tumornekrosefaktor-alfa (TNFα) og interleukin-6 (IL-6)). Dysbiose av tarmbakterier, karakterisert ved en patologisk endret sammensetning av tarmmikrobiota, og en systemisk inflammatorisk respons med forhøyede nivåer av TNFα og IL-6, er også tidligere påvist hos pasienter etter Fontan-operasjon.

I tillegg er endringer i kroppssammensetning, spesielt uttalt myopeni, blitt dokumentert hos pasienter etter Fontan-operasjon. Studier på ernæringsforstyrrelser hos disse pasientene er imidlertid ikke tilgjengelige. Basert på forskning hos pasienter med ervervet hjertesvikt, fører tarmbarrieredysfunksjon og systemisk inflammatorisk respons til underernæring og utvikling av kakeksi.

Studieprotokoll

Studien er designet som en observasjonell case-kontroll studie. Etterforskerne vil inkludere voksne pasienter (eldre enn 18 år) som har gjennomgått Fontan-operasjon og følges opp i klinikken for medfødt hjertesykdom for voksne ved klinisk avdeling for kardiologi, University Medical Center Ljubljana. Pasienter med kjent aktiv proteintapende enteropati vil bli ekskludert. Kontrollgruppen vil bestå av pasienter som har gjennomgått kirurgisk eller perkutan reparasjon av enkle medfødte hjertefeil (atrie- eller ventrikkelseptumdefekter). Kontrollpasienter vil være uten kliniske tegn på hjertesvikt og med normalt systemisk venetrykk vurdert ved ultralyd.

Metoder

1. Laboratorieparametere

   Blodprøver vil bli tatt fra både pasienter og kontroller for å måle:

   Biomarkører for dysfunksjon i tarmbarrieren:

   I-FABP (Intestinal Fatty Acid-Binding Protein) - en markør for enterocyttskade. LBP (Lipopolysaccharide Binding Protein) - en indikator på serumbakterieendotoksinnivåer.

   Biomarkører for systemisk inflammatorisk respons:

   TNF-alfa (tumornekrosefaktor-α) IL-6 (interleukin 6) IL-1B (interleukin 1B) sCD14 (løselig CD14-proteinreseptor) hsCRP (høyfølsomt C-reaktivt protein)

   Mikronæringsstoffer og vitaminer:

   Kalsium, fosfat, magnesium, jern, selen, folsyre, vitamin B12, vitamin A, vitamin E, vitamin D, folsyre

2. Ernæringsvurdering Hver deltaker vil bli evaluert av en klinisk ernæringsfysiolog som vil gjennomføre en ernæringshistorie og statusundersøkelse. Ernæringsforstyrrelser vil bli screenet ved hjelp av GLIM-metoden, som inkluderer ernæringsstatusvurdering med MUST-spørreskjema og vurdering av kroppssammensetning ved bruk av bioelektrisk impedansanalyse.

   For videre ernæringsvurdering vil tre kliniske poengsystemer bli brukt:

   GNRI (Geriatric Nutritional Risk Index) PNI (Prognostisk ernæringsindeks) CONUT (Kontrollerer ernæringsstatus)

3. Abdominal ultralyd og elastografi Abdominal ultralyd vil bli utført for å vurdere morfologien til leveren og tegn på portal hypertensjon. Leverelastografi vil også bli utført ved hjelp av to metoder: FibroScan og skjærbølgeelastografi. Leverelastografi vil bli brukt for å ikke-invasivt estimere systemisk venetrykk (Fontan sirkulasjonstrykk) som tidligere beskrevet.
4. Ekkokardiografi Ekkokardiografi vil evaluere funksjonen til den systemiske ventrikkelen, atrioventrikulære og semilunarklaffene. Både kvalitative og kvantitative parametere vil bli brukt
5. Kardiopulmonal treningstesting Denne testen vil bli utført på alle pasienter som kan forstå testinstruksjonene. Det vil bli utført på et syklusergometer (Schiller 2000) ved å bruke en rampeprotokoll skreddersydd for hvert emne. Etter testen vil oppnådde hvile- og topptreningsparametere bli registrert.