Кишечник, воспаление и питание у взрослых пациентов после операции Фонтана (GIN-Fontan)

Клинические исследования у пациентов с приобретенными пороками сердца и сердечной недостаточностью показали, что повышенное системное венозное давление связано со значительным венозным застоем желудочно-кишечного тракта и нарушением его защитных и всасывающих функций. Следствием нарушения кишечного барьера является попадание в кровоток токсинов (липополисахаридов или эндотоксинов), кишечных бактерий или их метаболитов. У больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью регистрировались достоверно более высокие уровни эндотоксина, которые, как было показано, снижались на фоне лечения диуретиками. Доказано, что транслокация бактериальных токсинов и метаболитов вызывает системную воспалительную реакцию, которая считается основным фактором прогрессирования сердечной недостаточности. Кроме того, дисфункция кишечного барьера и системная воспалительная реакция могут привести к нарушению питания и развитию кахексии, что является плохим прогностическим фактором у пациентов с сердечной недостаточностью.

Взрослые пациенты, перенесшие операцию Фонтана, представляют собой особую группу больных с врожденными пороками сердца, для которых характерно длительное системное повышение венозного давления. Процедура Фонтана — многоэтапное паллиативное хирургическое вмешательство, выполняемое у пациентов со сложными врожденными пороками сердца, при которых бивентрикулярная пластика невозможна. У пациентов после операции Фонтана системная венозная кровь как из нижней, так и из верхней полых вен хирургическим путем перенаправляется в легочную артерию. Таким образом, системное венозное кровообращение функционирует без активного насоса (правого желудочка), поэтому приток к легочной артерии является пассивным. Патофизиологическим последствием установления кровообращения Фонтана является повышение системного венозного давления. По данным инвазивных гемодинамических исследований, системное венозное давление у пациентов после операции Фонтена составляет в среднем около 14 мм рт. ст., что примерно в 3-4 раза превышает нормальное системное венозное давление (3-5 мм рт. ст.).

Пациенты после операции Фонтана испытывают многочисленные системные осложнения и имеют известное снижение продолжительности жизни. Наиболее известными и изученными желудочно-кишечными последствиями являются поражение печени с гепатопатией и развитием цирроза печени (ФАЛП), а также энтеропатии с потерей белка (ЭБП). Белково-теряющая энтеропатия регистрируется у 3-18% больных после операции Фонтена и ее возникновение связано с повышением системного венозного давления, нарушениями лимфатического кровообращения и системным воспалением.

Влияние операции Фонтана и ее гемодинамических последствий на защитную и всасывающую функции желудочно-кишечного тракта у больных без признаков белоктеряющей энтеропатии неизвестно. Патофизиологически у взрослых пациентов после операции Фонтана имеется несколько факторов, которые могут способствовать нарушению функции кишечника. Помимо застоя кишечника из-за повышенного системного венозного давления, снижение сердечного выброса может дополнительно способствовать ухудшению состояния, приводя к гипоперфузии и ишемии кишечника. У некоторых пациентов после операции Фонтана также наблюдается хирургическое соединение («фенестрация»), которое приводит к правостороннему сердечному шунту, гипоксемии и цианозу, что может еще больше ухудшать кишечный кровоток.

Исследования дисфункции кишечного барьера у взрослых пациентов после операции Фонтана, не имеющих белоктеряющей энтеропатии, недоступны. Предыдущее исследование группы пациентов с различными врожденными пороками сердца продемонстрировало дисфункцию кишечного барьера с более высокими уровнями бактериального эндотоксина в сыворотке крови по сравнению со здоровыми людьми. Эти уровни были выше у пациентов с сопутствующими признаками сердечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с врожденными пороками сердца были значительно повышены биомаркеры системного воспалительного ответа (фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и интерлейкин-6 (IL-6)). Дисбиоз кишечных бактерий, характеризующийся патологически измененным составом микробиоты кишечника, а также системной воспалительной реакцией с повышенным уровнем TNFα и IL-6, ранее также был продемонстрирован у пациентов после операции Фонтана.

Кроме того, у пациентов после операции Фонтана зафиксированы изменения в составе тела, особенно выраженная миопения. Однако исследования нарушений питания у этих пациентов отсутствуют. По данным исследований у пациентов с приобретенной сердечной недостаточностью дисфункция кишечного барьера и системная воспалительная реакция приводят к нарушению питания и развитию кахексии.

Протокол исследования

Исследование спроектировано как обсервационное исследование «случай-контроль». В число исследователей войдут взрослые пациенты (старше 18 лет), перенесшие операцию Фонтана и находящиеся под наблюдением в Клинике врожденных пороков сердца у взрослых Клинического отделения кардиологии Университетского медицинского центра Любляны. Пациенты с известной активной энтеропатией с потерей белка будут исключены. Контрольную группу составят пациенты, перенесшие хирургическое или чрескожное восстановление простых врожденных пороков сердца (дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки). Пациенты контрольной группы не будут иметь клинических признаков сердечной недостаточности и иметь нормальное системное венозное давление по данным УЗИ.

Методы

1. Лабораторные параметры

   Пробы крови будут взяты как у пациентов, так и у контрольной группы для измерения:

   Биомаркеры дисфункции кишечного барьера:

   I-FABP (Intestinal Fatty Acid-Binding Protein) – маркер повреждения энтероцитов. LBP (липополисахарид-связывающий белок) – показатель уровня бактериального эндотоксина в сыворотке крови.

   Биомаркеры системной воспалительной реакции:

   TNF-альфа (фактор некроза опухоли-α) IL-6 (интерлейкин 6) IL-1B (интерлейкин 1B) sCD14 (растворимый белковый рецептор CD14) hsCRP (высокочувствительный C-реактивный белок)

   Микроэлементы и витамины:

   Кальций, фосфат, магний, железо, селен, фолиевая кислота, витамин B12, витамин А, витамин Е, витамин D, фолиевая кислота.

2. Оценка питания Каждый участник будет оценен клиническим диетологом, который проведет анамнез питания и обследование статуса. Нарушения питания будут проверяться с использованием метода GLIM, который включает оценку статуса питания с помощью опросника MUST и оценку состава тела с использованием биоэлектрического импедансного анализа.

   Для дальнейшей оценки питания будут использоваться три клинические системы оценки:

   GNRI (индекс гериатрического нутритивного риска) PNI (прогностический индекс питания) CONUT (контроль нутритивного статуса)

3. УЗИ брюшной полости и эластография. УЗИ брюшной полости будет проводиться для оценки морфологии печени и признаков портальной гипертензии. Эластография печени также будет выполняться двумя методами: FibroScan и эластографией сдвиговой волны. Эластография печени будет использоваться для неинвазивной оценки системного венозного давления (циркуляционного давления Фонтана), как описано ранее.
4. Эхокардиография Эхокардиография позволяет оценить функцию системного желудочка, атриовентрикулярного и полулунного клапанов. Будут использоваться как качественные, так и количественные параметры.
5. Сердечно-легочное тестирование с физической нагрузкой. Этот тест будет проводиться всем пациентам, которые понимают инструкции к тесту. Оно будет проводиться на велоэргометре (Shiller 2000) с использованием протокола рампы, адаптированного для каждого пациента. После теста будут записаны полученные параметры покоя и пиковой нагрузки.