Darm, ontsteking en voeding bij volwassen patiënten na Fontan-operatie (GIN-Fontan)

Klinische onderzoeken bij patiënten met verworven hartaandoeningen en hartfalen hebben aangetoond dat verhoogde systemische veneuze druk geassocieerd is met aanzienlijke veneuze congestie van het maagdarmkanaal en verslechtering van de beschermende en absorberende functies ervan. Het gevolg van een verminderde darmbarrière is het binnendringen van gifstoffen (lipopolysacharide of endotoxine), darmbacteriën of hun metabolieten in de bloedbaan. Bij patiënten met gedecompenseerd hartfalen werden significant hogere niveaus van endotoxine geregistreerd, waarvan werd aangetoond dat deze afnamen na behandeling met diuretica. Het is bewezen dat de translocatie van bacteriële toxines en metabolieten een systemische ontstekingsreactie veroorzaakt, die wordt beschouwd als een belangrijke factor in de progressie van hartfalen. Bovendien kunnen disfunctie van de darmbarrière en systemische ontstekingsreactie leiden tot ondervoeding en de ontwikkeling van cachexie, wat een slechte prognostische factor is bij patiënten met hartfalen.

Volwassen patiënten na een Fontan-operatie vertegenwoordigen een specifieke groep patiënten met een aangeboren hartaandoening die wordt gekenmerkt door langdurige verhoging van de systemische veneuze druk. De Fontan-procedure is een palliatieve chirurgische ingreep in meerdere fasen die wordt uitgevoerd bij patiënten met complexe aangeboren hartafwijkingen waarbij een biventriculair herstel niet mogelijk is. Bij patiënten na een Fontan-operatie wordt systemisch veneus bloed uit zowel de onderste als de bovenste venae cavae operatief naar de longslagader geleid. De systemische veneuze circulatie functioneert dus zonder een actieve pomp (de rechterkamer), waardoor de stroom naar de longslagader passief is. Het pathofysiologische gevolg van het tot stand brengen van de Fontan-circulatie is een verhoogde systemische veneuze druk. Op basis van invasieve hemodynamische onderzoeken bedraagt ​​de systemische veneuze druk bij patiënten na een Fontan-operatie gemiddeld ongeveer 14 mmHg, wat ongeveer 3-4 keer hoger is dan de normale systemische veneuze druk (3-5 mmHg).

Patiënten na de Fontan-operatie ervaren talrijke systemische complicaties en hebben een bekende verminderde levensverwachting. De meest bekende en bestudeerde gastro-intestinale gevolgen zijn leverschade met hepatopathie en de ontwikkeling van cirrose (Fontan-geassocieerde leverziekte, FALD) en eiwitverliezende enteropathie (PLE). Eiwitverliezende enteropathie wordt geregistreerd bij 3-18% van de patiënten na een Fontan-operatie, en het optreden ervan gaat gepaard met verhoogde systemische veneuze druk, stoornissen in de lymfatische circulatie en systemische ontsteking.

De impact van de Fontan-operatie en de hemodynamische gevolgen ervan op de beschermende en absorberende functies van het maagdarmkanaal bij patiënten zonder tekenen van eiwitverliezende enteropathie is onbekend. Pathofysiologisch gezien hebben volwassen patiënten na een Fontan-operatie verschillende factoren die kunnen bijdragen aan een verminderde darmfunctie. Naast darmcongestie als gevolg van verhoogde systemische veneuze druk, kan een verminderde cardiale output verder bijdragen aan stoornissen door te leiden tot hypoperfusie en intestinale ischemie. Sommige patiënten hebben na een Fontan-operatie ook een chirurgische verbinding ("fenestratie") die leidt tot een rechts-naar-links cardiale shunt, hypoxemie en cyanose, wat de darmbloedstroom verder kan verslechteren.

Er zijn geen onderzoeken beschikbaar naar disfunctie van de darmbarrière bij volwassen patiënten na een Fontan-operatie die geen eiwitverliezende enteropathie hebben. Een eerder onderzoek bij een groep patiënten met verschillende aangeboren hartafwijkingen toonde disfunctie van de darmbarrière aan met hogere serumniveaus van bacterieel endotoxine vergeleken met gezonde controles. Deze waarden waren hoger bij patiënten met gelijktijdige tekenen van hartfalen. Bovendien hadden patiënten met aangeboren hartafwijkingen significant verhoogde biomarkers van de systemische ontstekingsreactie (tumornecrosefactor-alfa (TNFα) en interleukine-6 ​​(IL-6)). Dysbiose van darmbacteriën, gekenmerkt door een pathologisch veranderde samenstelling van de darmmicrobiota, en een systemische ontstekingsreactie met verhoogde niveaus van TNFα en IL-6, zijn ook eerder aangetoond bij patiënten na een Fontan-operatie.

Bovendien zijn veranderingen in de lichaamssamenstelling, met name uitgesproken myopenie, gedocumenteerd bij patiënten na een Fontan-operatie. Er zijn echter geen onderzoeken beschikbaar naar voedingsstoornissen bij deze patiënten. Gebaseerd op onderzoek bij patiënten met verworven hartfalen leiden disfunctie van de darmbarrière en systemische ontstekingsreactie tot ondervoeding en de ontwikkeling van cachexie.

Studieprotocol

Het onderzoek is opgezet als een observationeel case-control onderzoek. Onder de onderzoekers zullen volwassen patiënten (ouder dan 18 jaar) participeren die een Fontan-operatie hebben ondergaan en die worden gevolgd in de Adult Congenital Heart Disease Clinic van de klinische afdeling Cardiologie van het Universitair Medisch Centrum Ljubljana. Patiënten met een bekende actieve eiwitverliezende enteropathie zullen worden uitgesloten. De controlegroep zal bestaan ​​uit patiënten die chirurgisch of percutaan herstel van eenvoudige aangeboren hartafwijkingen (atriale of ventriculaire septumdefecten) hebben ondergaan. Controlepatiënten zullen geen klinische tekenen van hartfalen vertonen en een normale systemische veneuze druk hebben, zoals beoordeeld door middel van echografie.

Methoden

1. Laboratoriumparameters

   Er worden bloedmonsters genomen van zowel patiënten als controles om het volgende te meten:

   Biomarkers voor dysfunctie van de darmbarrière:

   I-FABP (Intestinal Fatty Acid-Binding Protein) - een marker voor schade aan de enterocyten. LBP (Lipopolysaccharide Binding Protein) - een indicator van bacteriële endotoxineniveaus in serum.

   Biomarkers van systemische ontstekingsreactie:

   TNF-alfa (tumornecrosefactor-α) IL-6 (interleukine 6) IL-1B (interleukine 1B) sCD14 (oplosbare CD14-eiwitreceptor) hsCRP (hooggevoelig C-reactief eiwit)

   Micronutriënten en vitamines:

   Calcium, Fosfaat, Magnesium, IJzer, Selenium, Foliumzuur, Vitamine B12, Vitamine A, Vitamine E, Vitamine D, Foliumzuur

2. Voedingsbeoordeling Elke deelnemer wordt geëvalueerd door een klinische diëtist die een voedingsgeschiedenis en statusonderzoek zal uitvoeren. Voedingsstoornissen zullen worden gescreend met behulp van de GLIM-methode, die beoordeling van de voedingsstatus met de MUST-vragenlijst en beoordeling van de lichaamssamenstelling met behulp van bio-elektrische impedantieanalyse omvat.

   Voor verdere voedingsbeoordeling zullen drie klinische scoresystemen worden gebruikt:

   GNRI (Geriatric Nutritional Risk Index) PNI (Prognostische voedingsindex) CONUT (Controlling Nutritional Status)

3. Abdominale echografie en elastografie Abdominale echografie zal worden uitgevoerd om de morfologie van de lever en tekenen van portale hypertensie te beoordelen. Leverelastografie zal ook worden uitgevoerd met behulp van twee methoden: FibroScan en shear wave-elastografie. Leverelastografie zal worden gebruikt om op niet-invasieve wijze de systemische veneuze druk (Fontan-circulatiedruk) te schatten, zoals eerder beschreven.
4. Echocardiografie Echocardiografie evalueert de functie van de systemische ventrikel-, atrioventriculaire en semilunaire kleppen. Er zal gebruik worden gemaakt van zowel kwalitatieve als kwantitatieve parameters
5. Cardiopulmonale inspanningstesten Deze test wordt uitgevoerd bij alle patiënten die de testinstructies kunnen begrijpen. Het zal worden uitgevoerd op een fietsergometer (Schiller 2000), waarbij gebruik wordt gemaakt van een rampprotocol dat op maat is gemaakt voor elk onderwerp. Na de test worden de verworven rust- en piektrainingsparameters geregistreerd.