Tarm, inflammation och nutrition hos vuxna patienter efter Fontan-operation (GIN-Fontan)

Kliniska studier på patienter med förvärvad hjärtsjukdom och hjärtsvikt har visat att förhöjt systemiskt venöst tryck är associerat med betydande venös stockning av mag-tarmkanalen och försämring av dess skyddande och absorberande funktioner. Konsekvensen av en försämrad tarmbarriär är att toxiner (lipopolysackarid eller endotoxin), tarmbakterier eller deras metaboliter tränger in i blodomloppet. Hos patienter med dekompenserad hjärtsvikt registrerades signifikant högre nivåer av endotoxin, vilka visade sig minska efter behandling med diuretika. Translokationen av bakteriella toxiner och metaboliter över har visat sig utlösa ett systemiskt inflammatoriskt svar, vilket anses vara en viktig faktor i utvecklingen av hjärtsvikt. Dessutom kan tarmbarriärdysfunktion och systemiskt inflammatoriskt svar leda till undernäring och utveckling av kakexi, vilket är en dålig prognostisk faktor hos patienter med hjärtsvikt.

Vuxna patienter efter Fontan-operation representerar en specifik grupp patienter med medfödd hjärtsjukdom som kännetecknas av en långvarig systemisk ventryckshöjning. Fontan-proceduren är ett palliativt kirurgiskt ingrepp i flera steg som utförs på patienter med komplexa medfödda hjärtfel där biventrikulär reparation inte är möjlig. Hos patienter efter Fontan-operation omdirigeras systemiskt venöst blod från både inferior och superior venae cavae kirurgiskt in i lungartären. Den systemiska vencirkulationen fungerar alltså utan aktiv pump (höger ventrikel), så flödet till lungartären är passivt. Den patofysiologiska konsekvensen av att etablera Fontan-cirkulation är ett förhöjt systemiskt venöst tryck. Baserat på invasiva hemodynamiska studier är det systemiska ventrycket hos patienter efter Fontan-operation i genomsnitt cirka 14 mmHg, vilket är cirka 3-4 gånger högre än normalt systemiskt ventryck (3-5 mmHg).

Patienter efter Fontan-operationen upplever många systemiska komplikationer och har en känd minskad förväntad livslängd. De mest kända och studerade gastrointestinala konsekvenserna är leverskador med hepatopati och utveckling av cirros (Fontan-associerad leversjukdom, FALD) och proteinförlorande enteropati (PLE). Proteinförlorande enteropati registreras hos 3-18 % av patienterna efter Fontan-operation, och dess förekomst är associerad med förhöjt systemiskt venöst tryck, störningar i lymfcirkulationen och systemisk inflammation.

Effekten av Fontan-operationen och dess hemodynamiska konsekvenser på de skyddande och absorberande funktionerna i mag-tarmkanalen hos patienter utan tecken på proteinförlorande enteropati är okänd. Patofysiologiskt har vuxna patienter efter Fontan-operation flera faktorer som kan bidra till nedsatt tarmfunktion. Förutom intestinal stockning på grund av förhöjt systemiskt venöst tryck, kan minskad hjärtminutvolym ytterligare bidra till försämring genom att leda till hypoperfusion och intestinal ischemi. Vissa patienter efter Fontan-operation har också en kirurgisk koppling ("fenestration") som leder till en höger-till-vänster hjärtshunt, hypoxemi och cyanos, vilket ytterligare kan försämra blodflödet i tarmen.

Studier på tarmbarriärdysfunktion hos vuxna patienter efter Fontan-operation som inte har proteinförlust enteropati är inte tillgängliga. En tidigare studie på en grupp patienter med olika medfödda hjärtfel visade tarmbarriärdysfunktion med högre serumnivåer av bakteriellt endotoxin jämfört med friska kontroller. Dessa nivåer var högre hos patienter med samtidiga tecken på hjärtsvikt. Vidare hade patienter med medfödda hjärtfel signifikant förhöjda biomarkörer för det systemiska inflammatoriska svaret (tumörnekrosfaktor-alfa (TNFα) och interleukin-6 (IL-6)). Dysbios av tarmbakterier, kännetecknad av en patologiskt förändrad sammansättning av tarmmikrobiotan, och ett systemiskt inflammatoriskt svar med förhöjda nivåer av TNFα och IL-6, har också tidigare påvisats hos patienter efter Fontan-operation.

Dessutom har förändringar i kroppssammansättning, särskilt uttalad myopeni, dokumenterats hos patienter efter Fontan-operation. Studier om nutritionsrubbningar hos dessa patienter är dock inte tillgängliga. Baserat på forskning på patienter med förvärvad hjärtsvikt leder tarmbarriärdysfunktion och systemiskt inflammatoriskt svar till undernäring och utveckling av kakexi.

Studieprotokoll

Studien är utformad som en observationell fall-kontrollstudie. Utredarna kommer att inkludera vuxna patienter (äldre än 18 år) som har genomgått Fontan-operation och som följs upp i Adult Congenital Heart Disease Clinic vid Clinical Department of Cardiology, University Medical Center Ljubljana. Patienter med känd aktiv proteinförlorande enteropati kommer att exkluderas. Kontrollgruppen kommer att bestå av patienter som har genomgått kirurgisk eller perkutan reparation av enkla medfödda hjärtfel (förmaks- eller kammarseptumdefekter). Kontrollpatienter kommer att sakna kliniska tecken på hjärtsvikt och med normalt systemiskt ventryck enligt ultraljudsbedömning.

Metoder

1. Laboratorieparametrar

   Blodprover kommer att tas från både patienter och kontroller för att mäta:

   Biomarkörer för dysfunktion i tarmbarriären:

   I-FABP (Intestinal Fatty Acid-Binding Protein) - en markör för enterocytskada. LBP (Lipopolysaccharide Binding Protein) - en indikator på bakteriella endotoxinnivåer i serum.

   Biomarkörer för systemiskt inflammatoriskt svar:

   TNF-alfa (tumörnekrosfaktor-α) IL-6 (interleukin 6) IL-1B (interleukin 1B) sCD14 (löslig CD14-proteinreceptor) hsCRP (högkänsligt C-reaktivt protein)

   Mikronäringsämnen och vitaminer:

   Kalcium, Fosfat, Magnesium, Järn, Selen, Folsyra, Vitamin B12, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin D, Folsyra

2. Näringsutvärdering Varje deltagare kommer att utvärderas av en klinisk dietist som kommer att genomföra en nutritionshistoria och statusundersökning. Nutritionsrubbningar kommer att screenas med hjälp av GLIM-metoden, som inkluderar näringsstatusbedömning med MUST-enkäten och kroppssammansättningsbedömning med hjälp av bioelektrisk impedansanalys.

   För ytterligare näringsbedömning kommer tre kliniska poängsystem att användas:

   GNRI (geriatriskt näringsriskindex) PNI (prognostiskt näringsindex) CONUT (kontrollera näringsstatus)

3. Abdominalt ultraljud och elastografi Abdominalt ultraljud kommer att utföras för att bedöma leverns morfologi och tecken på portal hypertoni. Leverelastografi kommer också att utföras med två metoder: FibroScan och skjuvvågselastografi. Leverelastografi kommer att användas för att icke-invasivt uppskatta systemiskt ventryck (Fontan cirkulationstryck) som tidigare beskrivits.
4. Ekokardiografi Ekokardiografi kommer att utvärdera funktionen hos den systemiska ventrikeln, atrioventrikulära och semilunarklaffarna. Både kvalitativa och kvantitativa parametrar kommer att användas
5. Kardiopulmonell träningstest Detta test kommer att utföras på alla patienter som kan förstå testinstruktionerna. Det kommer att utföras på en cykelergometer (Schiller 2000) med hjälp av ett rampprotokoll som är skräddarsytt för varje ämne. Efter testet kommer inhämtade parametrar för vila och maximal träning att registreras.