ウイルス感染に対する炎症反応における核孔構成要素RANBP2の役割 (InflammaNUP)
この管理された病態生理学的探索的介入研究の目的は、急性壊死性脳症 1 型 (ANE1) 患者の循環免疫細胞の炎症表現型、基礎刺激および刺激後の炎症表現型を、性および年齢が一致した急性壊死性脳症 (ANE1) 患者のドナーと比較することです。これまでに、ANE1 疾患における炎症反応を調節する分子機構を患者サンプルで直接調査した研究はありません。
「変異型RANBP2」群の患者における主要評価項目は、炎症性表現型（過剰炎症性単球、炎症誘発性サイトカインの分泌、抗糖タンパク質自己抗体）であり、炎症誘発性サイトカインの基礎産生および/または刺激後の炎症誘発性サイトカイン産生が、他の患者と比較して有意に悪化している。コントロールアーム。
第 2 の目的は、変異体 RANBP2 の対立遺伝子発現を調べ、RANBP2 タンパク質の局在性および ANE 発症の重症度と関連付けるために、全エクソーム配列決定によって遺伝的変異の特徴を明らかにすることです。
研究者らは、ANE1患者のグループを、血縁関係のない対照と家族関係のある対照の2つのサブグループに分け、年齢と性別を一致させた対照群と比較する。 目的は、さまざまな種類の炎症反応を研究し、それらを RANBP2 タンパク質の局在および ANE エピソードの重症度と相関させることです。
参加者は 1 回の訪問に参加し、その間に人口統計データ、病歴、血液検査が 1 本 (無関係の対照) または 2 本の血液管 (ANE1 および関連対照) で収集されます。
調査の概要
詳細な説明
Nup358 としても知られるヌクレオポリン RANBP2 は、核孔複合体 (NPC) の細胞質フィラメントの構成要素であり、細胞質と核の間の巨大分子の輸送を調節します。 RANBP2 遺伝子の変異は、急性壊死性脳症 (ANE1) に対するまれな遺伝的素因と関連しています。ANE1 は、主に小児が罹患する疾患で、発熱性感染症 (ほとんどの場合はインフルエンザ A ウイルス (IAV)) に続く脳の複数の対称的な出血病変を特徴とします。 ANE1 の炎症性の性質が推定されているため、第一選択治療には、免疫グロブリンの有無にかかわらず、高用量の薬理学的コルチコステロイドの静脈内投与が含まれます。 さらに、2 件の臨床例では、トシルミザブによる IL-6 阻害が有益な役割を果たしている可能性があると報告しています。
研究チームは最近、IAV感染がRANBP2やインフラマソーム成分などの重要な炎症性メディエーターの局在を破壊することを実証した。 我々は、RANBP2 が転写レベルと翻訳後レベルの両方で炎症誘発性サイトカインの発現を調節していることも示しました。
研究者の仮説は、ANE1患者におけるRANBP2の変異により自然免疫シグナル伝達経路の核孔制御が弱まり、感染症に対する炎症反応の悪化につながるというものである。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Hérault
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Montpellier、Hérault、フランス、34295
- CHU Gui de Chauliac
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 成人参加者からの書面による同意の取得
- 未成年者の法定後見人から同意を得て書面による同意を得る
- 対象者は1歳から90歳まで
- RANBP2変異アームのRANBP2にT585M変異を有する被験者。
- 「対照」群の被験者は、年齢（+/- 10 歳）と性別が一致しました。
除外基準:
- 患者は社会保障制度に加入していない、またはそのような制度の受益者ではありません。 (例: 欧州健康保険カード (EHIC))
- 書面によるインフォームドコンセントの不在
- 同意ができない方
- 法的に保護された成人（後見、保佐）
- 自由を奪われた人
- 除外期間がまだ進行中の別の研究に参加している人
- 免疫系に影響を与える慢性疾患または感染症
- 免疫調節治療（例： コルチコステロイド、免疫グロブリン）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：変異体RANBP2はANE1の素因と関連している
「RANBP2変異」群のRANBP2にT585M変異を有する1～90歳の被験者。
1 回の来院で 2 本の血液が採取され、人口統計データと病歴が収集され、臨床検査が行われます。
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基礎および刺激後の炎症表現型分析のための採血
全エクソームシーケンシング、RANBP2遺伝子のロングリードシーケンシング、およびRTqPCRによる変異の存在の分析のための採血管の採取。
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アクティブコンパレータ：健康対照被験者
「変異型RANBP2」群の人物に関連する健康な対照被験者の場合: 1回の来院で2本の血液が採取され、人口統計データと病歴が収集され、臨床検査が行われます。 「変異型RANBP2」群の人物に関連する健康対照被験者は、3番目の二次結果（全エクソーム配列決定）に含まれる。 「変異型RANBP2」群の人と無関係の健康な対照被験者の場合：小児の定期的なてんかん診察、または成人の家族疾患スクリーニング中に、追加の血管が採取され、人口統計データが収集され、臨床検査が行われます。 「変異型RANBP2」群の人と無関係の健康な対照被験者は、3番目の二次結果（全エクソーム配列決定）には含まれません。 |
基礎および刺激後の炎症表現型分析のための採血
全エクソームシーケンシング、RANBP2遺伝子のロングリードシーケンシング、およびRTqPCRによる変異の存在の分析のための採血管の採取。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ANE1患者由来の循環免疫細胞の炎症表現型（基礎刺激後および刺激後の両方）と、変異を持たない性別および年齢が一致するドナー由来の免疫細胞の炎症表現型の比較
時間枠：ベースライン
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これらの実験は、血液、血清、末梢血単核球 (PBMC)、単球由来のマクロファージとミクログリア (それぞれ MDM と MMG) に対して行われます。 「変異型RANBP2」群の個体の主要エンドポイントは、基礎および/または刺激後の炎症表現型であり、「対照」群と比較して有意に悪化している。 サンプルはELISA/Luminexおよびフローサイトメトリーによって分析されます。 PBMC治療における我々の結果に基づくと、予想される違いは、1つまたは複数の過剰炎症性単球のマーカー、および/または1つまたは複数の分泌炎症誘発性サイトカイン、および/または1つまたは複数の自己抗体における2〜10倍の上方制御である。 RANBP2 を標的とした RNA 干渉を伴う |
ベースライン
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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変異したRANBP2の対立遺伝子発現の決定
時間枠：ベースライン
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最初の副次エンドポイントは、「変異型 RANBP2」アームの個体における変異型 RANBP2 のヘテロ接合発現です。
評価方法は、RANBP2 を標的とした RT-PCR に続いて、IRIM 研究室で最近導入された診断方法である変異を識別する定量的 PCR です。
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ベースライン
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RANBP2 局在化に対する T585M ヘテロ接合性変異の影響の決定
時間枠：ベースライン
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2 番目の副次的結果は、「対照」群と比較して基礎および/または刺激後の RANBP2 非局在化が著しく悪化することです。
これは、共焦点顕微鏡により単球由来マクロファージでテストされます。
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ベースライン
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遺伝子変異の特徴解析：ANE発作重症度との有意な関連性
時間枠：ベースライン
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第三の副次的エンドポイントは、ANE発作の病歴（もしあれば）およびその重症度と関連する遺伝的変異の同定です。
評価方法は、全エクソームシーケンシングおよびロングリードシーケンシングであり、これは「対照」群および「変異RANBP2」群のANE家系参加者のみを対象とします。
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ベースライン
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Pierre MEYER, MD、Montpellier University Hospital
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
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QC基準を満たした最後の更新が送信されました
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その他の研究ID番号
- RECHMPL23_0455
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
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