Role složky jaderných pórů RANBP2 v zánětlivých reakcích na virové infekce (InflammaNUP)
Cílem této kontrolované, patofyziologické, explorativní intervenční studie je porovnat zánětlivý fenotyp cirkulujících imunitních buněk, bazální a následné stimulace, od pacientů s akutní nekrotizující encefalopatií typu 1 (ANE1) s těmi od dárců stejného pohlaví a věku, kteří nemají nesou mutaci. Dosud žádná studie nezkoumala molekulární mechanismy regulující zánětlivou odpověď u onemocnění ANE1 přímo na vzorcích pacientů.
Primárním cílovým parametrem u jedinců v rameni „mutovaného RANBP2“ je zánětlivý fenotyp (hyperzánětlivé monocyty, sekrece prozánětlivých cytokinů, antiglykoproteinové autoprotilátky), významně exacerbovaná bazální a/nebo poststimulační produkce prozánětlivých cytokinů ve srovnání s ovládací rameno.
Sekundárním cílem je prozkoumat alelickou expresi mutantního RANBP2 a charakterizovat genetické varianty celoexomovým sekvenováním, aby bylo možné je spojit s lokalizací proteinu RANBP2 a závažností krize ANE.
Výzkumníci porovnají skupinu pacientů s ANE1 s kontrolními skupinami odpovídajícími věku a pohlaví, rozdělenými do dvou podskupin: nepříbuzné kontroly a kontroly s rodinnými vazbami. Cílem je studovat různé typy zánětlivých odpovědí a korelovat je s lokalizací proteinu RANBP2 a závažností epizod ANE.
Účastníci se zúčastní jediné návštěvy, během níž budou shromážděny demografické údaje, klinická historie a krevní test s jednou (nesouvisející kontrola) nebo dvěma krevními zkumavkami (ANE1 a související kontrola).
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Nukleoporin RANBP2, také známý jako Nup358, je součástí cytoplazmatických filament jaderných pórových komplexů (NPC), které regulují transport makromolekul mezi cytoplazmou a jádrem. Mutace v genu RANBP2 jsou spojeny se vzácnou genetickou predispozicí k akutní nekrotizující encefalopatii (ANE1), převážně dětskému onemocnění charakterizovanému mnohočetnými, symetrickými hemoragickými lézemi mozku po febrilní infekci, nejčastěji virem chřipky A (IAV). Vzhledem k předpokládané zánětlivé povaze ANE1 zahrnuje léčba první linie intravenózní podávání vysokých dávek farmakologických kortikosteroidů s imunoglobuliny nebo bez nich. Kromě toho dva klinické případy uvádějí, že inhibice IL-6 tocilumizabem může mít prospěšnou roli.
výzkumný tým nedávno prokázal, že infekce IAV narušuje lokalizaci RANBP2 a klíčových zánětlivých mediátorů, jako jsou složky zánětu. Také jsme ukázali, že RANBP2 reguluje expresi prozánětlivých cytokinů na transkripční i posttranslační úrovni.
Hypotéza výzkumníků je, že mutace RANBP2 u pacientů s ANE1 oslabuje kontrolu jaderných pórů vrozených imunitních signálních drah, což vede k exacerbované zánětlivé reakci na infekce.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Francie, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zahrnutí:
- Získání písemného souhlasu od dospělých účastníků
- Získání písemného souhlasu zákonných zástupců nezletilých s jejich souhlasem
- Osoby ve věku od 1 do 90 let
- Subjekt s mutací T585M v RANBP2 pro rameno s mutací RANBP2.
- Subjekty odpovídaly věku (+/- 10 let) a pohlaví pro „kontrolní“ rameno.
Kritéria vyloučení:
- Pacient, který není členem systému sociálního zabezpečení nebo není příjemcem takového systému. (například Evropský průkaz zdravotního pojištění (EHIC))
- Absence písemného informovaného souhlasu
- Osoba neschopná dát souhlas
- zákonem chráněná dospělá osoba (opatrovnictví, opatrovnictví)
- Osoba zbavená svobody
- Osoba účastnící se jiné výzkumné studie, jejíž vyloučení stále probíhá
- Chronické nebo infekční onemocnění postihující imunitní systém
- Imunomodulační léčba (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Mutantní RANBP2 spojený s predispozicí k ANE1
Subjekty ve věku od 1 do 90 let s mutací T585M v RANBP2 pro rameno „mutace RANBP2“.
Během jedné návštěvy budou odebrány 2 zkumavky krve, odebrány demografické údaje a klinická anamnéza a provede se klinické vyšetření.
|
Odběr krve pro bazální a poststimulační analýzu zánětlivého fenotypu
Odběr krevní zkumavky pro sekvenování celého exomu, dlouhé čtení sekvenace genu RANBP2 a analýza přítomnosti mutace pomocí RTqPCR.
|
|
Aktivní komparátor: Zdravé kontrolní subjekty
Pro zdravé kontrolní subjekty související s osobou z „mutantní RANBP2“ větve: Během jedné návštěvy budou odebrány 2 zkumavky krve, odebrány demografické údaje a klinická anamnéza a provede se klinické vyšetření. Zdravé kontrolní subjekty vztahující se k osobě z „mutantní RANBP2“ větve budou zahrnuty do třetího sekundárního výsledku (sekvenování celého exomu). Pro zdravé kontrolní subjekty, které nemají vztah k osobě z „mutantní RANBP2“ větve: Během rutinní konzultace s epilepsií u dětí nebo screeningu rodinných onemocnění u dospělých bude odebrán další vzorek krve, shromážděny demografické údaje a provedeno klinické vyšetření. Zdravé kontrolní subjekty nepříbuzné s osobou z ramene "mutantní RANBP2" nebudou zahrnuty do třetího sekundárního výsledku (sekvenování celého exomu). |
Odběr krve pro bazální a poststimulační analýzu zánětlivého fenotypu
Odběr krevní zkumavky pro sekvenování celého exomu, dlouhé čtení sekvenace genu RANBP2 a analýza přítomnosti mutace pomocí RTqPCR.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Srovnání zánětlivého fenotypu cirkulujících imunitních buněk, jak bazálních, tak po stimulaci, od pacientů s ANE1 s těmi od dárců stejného pohlaví a věku, kteří mutaci nenesou
Časové okno: Základní linie
|
Tyto experimenty budou prováděny na krvi, séru, mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) a makrofázích a mikrogliích odvozených od monocytů (MDM a MMG, v daném pořadí). Primárním cílovým parametrem pro jedince v rameni s „mutovaným RANBP2“ je zánětlivý fenotyp, bazální a/nebo po stimulaci, který je významně zhoršen ve srovnání s „kontrolními“ rameny. Vzorky budou analyzovány metodou ELISA/Luminex a průtokovou cytometrií. Očekávaným rozdílem bude 2 až 10násobná upregulace v jednom nebo několika markerech hyperzánětlivých monocytů a/nebo v jednom nebo několika vylučovaných prozánětlivých cytokinech a/nebo v jedné nebo několika autoprotilátkách, na základě našich výsledků u léčených PBMC s RANBP2-cílenou RNA interferencí |
Základní linie
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stanovení alelické exprese mutovaného RANBP2
Časové okno: Základní linie
|
Prvním sekundárním koncovým bodem bude heterozygotní exprese mutovaného RANBP2 u jedinců v rameni „mutovaného RANBP2“.
Metodou hodnocení bude RT-PCR cílená na RANBP2, následovaná kvantitativním PCR rozlišováním mutace, což je diagnostická metoda nedávno zavedená v laboratoři IRIM.
|
Základní linie
|
|
Stanovení vlivu heterozygotní mutace T585M na lokalizaci RANBP2
Časové okno: Základní linie
|
Druhým sekundárním výsledkem bude významně exacerbovaná bazální a/nebo poststimulační delokalizace RANBP2 ve srovnání s „kontrolním“ ramenem.
To bude testováno na makrofázích odvozených od monocytů pomocí konfokální mikroskopie.
|
Základní linie
|
|
Charakterizace genetických variant, které jsou významně spojeny se závažností ANE záchvatů
Časové okno: Výchozí hodnota
|
Třetí sekundární cíl bude identifikace genetických variant spojených s historií epizod ANE, pokud nějaké existují, a jejich závažností.
Metodou hodnocení bude sekvenování celého exomu a sekvenování dlouhých úseků, pouze u účastníků z rodin ANE ve skupinách "kontrolní" a "mutovaný RANBP2".
|
Výchozí hodnota
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění imunitního systému
- Demyelinizační autoimunitní onemocnění, CNS
- Autoimunitní onemocnění nervového systému
- Demyelinizační onemocnění
- Leukoencefalopatie
- Akutní diseminovaná encefalomyelitida
- Leukoencefalitida, akutní hemoragická
- Vyšetřovací techniky
- Manipulace se vzorkem
- Klinické laboratorní techniky
- Diagnostické techniky a postupy
- Diagnóza
- Vpichy
- Chirurgické postupy, operativní
- Zdravotní služby
- Zdravotnická zařízení pracovní síla a služby
- Preventivní zdravotní služby
- Genetické techniky
- Genetické služby
- Diagnostické služby
- Genetické testování
- Sběr vzorků krve
Další identifikační čísla studie
- RECHMPL23_0455
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .