Роль компонента ядерных пор RANBP2 в воспалительных реакциях на вирусные инфекции (InflammaNUP)
Целью этого контролируемого патофизиологического исследовательского интервенционного исследования является сравнение воспалительного фенотипа циркулирующих иммунных клеток, базальной и последующей стимуляции, у пациентов с острой некротической энцефалопатией типа 1 (ANE1) и от доноров того же пола и возраста, которые не имеют несут мутацию. На сегодняшний день ни одно исследование не изучало молекулярные механизмы, регулирующие воспалительную реакцию при заболевании ANE1 непосредственно на образцах пациентов.
Первичной конечной точкой у пациентов в группе с «мутировавшим RANBP2» является фенотип воспаления (гипервоспалительные моноциты, секреция провоспалительных цитокинов, аутоантитела к гликопротеинам), значительно усиленное базальное и/или постстимуляционное производство провоспалительных цитокинов по сравнению с группой пациентов, получавших «мутированный RANBP2». рычаг управления.
Вторичная цель — изучить аллельную экспрессию мутантного RANBP2 и охарактеризовать генетические варианты с помощью секвенирования всего экзома, чтобы связать их с локализацией белка RANBP2 и тяжестью кризиса ANE.
Исследователи сравнит группу пациентов с ANE1 с контрольными группами соответствующего возраста и пола, разделенными на две подгруппы: несвязанную контрольную группу и контрольную группу с семейными связями. Целью является изучение различных типов воспалительных реакций и их корреляция с локализацией белка RANBP2 и тяжестью эпизодов ANE.
Участники будут участвовать в одном посещении, во время которого будут собраны демографические данные, история болезни и анализ крови с помощью одной (несвязанный контроль) или двух пробирок для крови (ANE1 и связанный контроль).
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Нуклеопорин RANBP2, также известный как Nup358, является компонентом цитоплазматических филаментов комплексов ядерных пор (NPC), которые регулируют транспорт макромолекул между цитоплазмой и ядром. Мутации в гене RANBP2 связаны с редкой генетической предрасположенностью к острой некротической энцефалопатии (ANE1) — преимущественно педиатрическому заболеванию, характеризующемуся множественными симметричными геморрагическими поражениями головного мозга после фебрильной инфекции, чаще всего вирусом гриппа А (IAV). Учитывая предполагаемую воспалительную природу ANE1, лечение первой линии включает внутривенное введение высоких доз фармакологических кортикостероидов с иммуноглобулинами или без них. Кроме того, в двух клинических случаях сообщается, что ингибирование IL-6 тоцилумизабом может иметь положительную роль.
исследовательская группа недавно продемонстрировала, что инфекция IAV нарушает локализацию RANBP2 и ключевых медиаторов воспаления, таких как компоненты воспаления. Мы также показали, что RANBP2 регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов как на транскрипционном, так и на посттрансляционном уровнях.
Гипотеза исследователей заключается в том, что мутация RANBP2 у пациентов с ANE1 ослабляет контроль ядерных пор сигнальных путей врожденного иммунитета, что приводит к обострению воспалительной реакции на инфекции.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Франция, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Получение письменного согласия от взрослых участников
- Получение письменного согласия законных опекунов несовершеннолетних с их согласия
- Субъекты в возрасте от 1 до 90 лет
- Субъект с мутацией T585M в RANBP2 для группы мутации RANBP2.
- Субъекты соответствовали возрасту (+/- 10 лет) и полу для «контрольной» группы.
Критерии исключения:
- Пациент не связан со схемой социального обеспечения или не является бенефициаром такой схемы. (например, Европейская карта медицинского страхования (EHIC))
- Отсутствие письменного информированного согласия
- Лицо, неспособное дать согласие
- юридически защищенное совершеннолетнее лицо (опека, попечительство)
- Лицо, лишенное свободы
- Лицо, участвующее в другом исследовании, период исключения которого еще продолжается.
- Хроническое или инфекционное заболевание, поражающее иммунную систему.
- Иммуномодулирующее лечение (например, кортикостероиды, иммуноглобулины).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Мутант RANBP2, связанный с предрасположенностью к ANE1
Субъекты в возрасте от 1 до 90 лет с мутацией T585M в RANBP2 в группе «мутация RANBP2».
Во время одного визита будут взяты образцы крови из 2 пробирок, собраны демографические данные и история болезни, а также проведено клиническое обследование.
|
Забор крови для анализа базального и постстимуляционного воспалительного фенотипа.
Забор пробирки крови для полного экзомного секвенирования, длинночитаемого секвенирования гена RANBP2 и анализа наличия мутации методом RTqPCR.
|
|
Активный компаратор: Здоровые субъекты контроля
Для здоровых субъектов контрольной группы, связанных с человеком из группы «мутантного RANBP2»: во время одного визита будут взяты образцы крови из 2 пробирок, собраны демографические данные и история болезни, а также проведено клиническое обследование. Здоровые субъекты контрольной группы, связанные с человеком из группы «мутанта RANBP2», будут включены в третий вторичный результат (полное секвенирование экзома). Для здоровых субъектов контрольной группы, не связанных с человеком из группы «мутантного RANBP2»: во время плановой консультации по эпилепсии для детей или скрининга семейных заболеваний для взрослых будет взята дополнительная пробирка крови, собраны демографические данные и проведено клиническое обследование. Здоровые субъекты контрольной группы, не связанные с человеком из группы «мутанта RANBP2», не будут включены в третий вторичный результат (полное секвенирование экзома). |
Забор крови для анализа базального и постстимуляционного воспалительного фенотипа.
Забор пробирки крови для полного экзомного секвенирования, длинночитаемого секвенирования гена RANBP2 и анализа наличия мутации методом RTqPCR.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Сравнение воспалительного фенотипа циркулирующих иммунных клеток, как базального, так и после стимуляции, у пациентов с ANE1 и от доноров соответствующего пола и возраста, не несущих мутацию
Временное ограничение: Базовый уровень
|
Эти эксперименты будут проводиться на крови, сыворотке, мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС), а также макрофагах и микроглии, происходящих из моноцитов (МДМ и ММГ соответственно). Первичной конечной точкой для людей в группе «мутировавшего RANBP2» является воспалительный фенотип, базальный и/или после стимуляции, который значительно усугубляется по сравнению с «контрольными» группами. Образцы будут проанализированы с помощью ELISA/Luminex и проточной цитометрии. Ожидаемая разница будет заключаться в 2–10-кратном повышении активности одного или нескольких маркеров гипервоспалительных моноцитов и/или одного или нескольких секретируемых провоспалительных цитокинов и/или одного или нескольких аутоантител, основываясь на наших результатах при лечении РВМС. с РНК-интерференцией, нацеленной на RANBP2 |
Базовый уровень
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определение аллельной экспрессии мутированного RANBP2
Временное ограничение: Базовый уровень
|
Первой вторичной конечной точкой будет гетерозиготная экспрессия мутировавшего RANBP2 у лиц в группе «мутировавшего RANBP2».
Методом оценки будет RT-PCR, нацеленная на RANBP2, с последующей количественной ПЦР для выявления мутации — диагностический метод, недавно внедренный в лаборатории IRIM.
|
Базовый уровень
|
|
Определение влияния гетерозиготной мутации Т585М на локализацию RANBP2.
Временное ограничение: Базовый уровень
|
Вторым вторичным результатом будет значительно усугубленная базальная и/или постстимуляционная делокализация RANBP2 по сравнению с «контрольной» группой.
Это будет проверено на макрофагах, полученных из моноцитов, с помощью конфокальной микроскопии.
|
Базовый уровень
|
|
Характеристика генетических вариантов, значимо ассоциированных с тяжестью приступов при ANE
Временное ограничение: Исходный уровень
|
Третьей вторичной конечной точкой будет идентификация генетических вариантов, связанных с историей эпизодов ANE, если таковые имеются, и их тяжестью.
Методом оценки будет полное секвенирование экзома и длинное чтение секвенирования, только у участников из семей ANE в группах "контроль" и "мутировавший RANBP2".
|
Исходный уровень
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Аутоиммунные заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Демиелинизирующие аутоиммунные заболевания, ЦНС
- Аутоиммунные заболевания нервной системы
- Демиелинизирующие заболевания
- Лейкоэнцефалопатии
- Энцефаломиелит, острый диссеминированный
- Острый геморрагический лейкоэнцефалит
- Следственные методы
- Обработка образца
- Клинические лабораторные методы
- Диагностические методы и процедуры
- Диагноз
- Проколы
- Хирургические процедуры, оперативные
- Медицинские услуги
- Медицинские учреждения рабочей силы и услуги
- Профилактические услуги здравоохранения
- Генетические методы
- Генетические услуги
- Диагностические услуги
- Генетическое тестирование
- Сбор образцов крови
Другие идентификационные номера исследования
- RECHMPL23_0455
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .