Papel del componente del poro nuclear RANBP2 en las respuestas inflamatorias a las infecciones virales (InflammaNUP)
El objetivo de este estudio intervencionista exploratorio, fisiopatológico y controlado es comparar el fenotipo inflamatorio de las células inmunitarias circulantes, basales y después de la estimulación, de pacientes con encefalopatía necrotizante aguda tipo 1 (ANE1) con aquellas de donantes de la misma edad y sexo que no portan la mutación. Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado los mecanismos moleculares que regulan la respuesta inflamatoria en la enfermedad ANE1 directamente en muestras de pacientes.
El criterio de valoración principal en los individuos del grupo de "RANBP2 mutado" es un fenotipo inflamatorio (monocitos hiperinflamatorios, secreción de citocinas proinflamatorias, autoanticuerpos antiglicoproteína), una producción basal y/o postestimulación significativamente exacerbada de citocinas proinflamatorias en comparación con el brazo de control.
El objetivo secundario es examinar la expresión alélica del mutante RANBP2 y caracterizar variantes genéticas mediante secuenciación del exoma completo, para asociarlas con la localización de la proteína RANBP2 y la gravedad de la crisis de ANE.
Los investigadores compararán el grupo de pacientes con ANE1 con grupos de control de la misma edad y sexo, divididos en dos subgrupos: controles no relacionados y controles con vínculos familiares. El objetivo es estudiar los diferentes tipos de respuestas inflamatorias y correlacionarlas con la localización de la proteína RANBP2 y la gravedad de los episodios de ENA.
Los participantes participarán en una única visita durante la cual se recopilarán datos demográficos, historial clínico y un análisis de sangre con uno (control no relacionado) o dos tubos de sangre (ANE1 y control relacionado).
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
La nucleoporina RANBP2, también conocida como Nup358, es un componente de los filamentos citoplasmáticos de los complejos de poros nucleares (NPC), que regulan el transporte de macromoléculas entre el citoplasma y el núcleo. Las mutaciones en el gen RANBP2 se asocian con una rara predisposición genética a la encefalopatía necrotizante aguda (ANE1), una enfermedad predominantemente pediátrica caracterizada por múltiples lesiones hemorrágicas simétricas del cerebro después de una infección febril, con mayor frecuencia por el virus de la influenza A (IAV). Dada la presunta naturaleza inflamatoria de ANE1, el tratamiento de primera línea incluye la administración intravenosa de corticosteroides farmacológicos en dosis altas con o sin inmunoglobulinas. Además, dos casos clínicos informan que la inhibición de IL-6 por tocilumizab puede tener un papel beneficioso.
El equipo de investigación ha demostrado recientemente que la infección por IAV altera la localización de RANBP2 y mediadores inflamatorios clave, como los componentes del inflamasoma. También hemos demostrado que RANBP2 regula la expresión de citocinas proinflamatorias tanto a nivel transcripcional como postraduccional.
La hipótesis de los investigadores es que la mutación de RANBP2 en pacientes con ANE1 debilita el control de los poros nucleares de las vías de señalización inmune innata, lo que lleva a una respuesta inflamatoria exacerbada a las infecciones.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Hérault
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Montpellier, Hérault, Francia, 34295
- CHU Gui de Chauliac
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Obtener el consentimiento por escrito de los participantes adultos.
- Obtener el consentimiento por escrito de los tutores legales de menores con su consentimiento
- Sujetos de 1 a 90 años
- Sujeto con una mutación T585M en RANBP2 para el grupo de mutación RANBP2.
- Sujetos emparejados por edad (+/- 10 años) y sexo para el grupo de "control".
Criterios de exclusión:
- Paciente no afiliado a un régimen de seguridad social o no beneficiario de dicho régimen. (por ejemplo, una Tarjeta Sanitaria Europea (TSE))
- Ausencia de consentimiento informado por escrito
- Persona incapaz de dar su consentimiento
- adulto legalmente protegido (tutela, curaduría)
- Persona privada de libertad
- Persona que participa en otro estudio de investigación con un período de exclusión aún en curso
- Enfermedad crónica o infecciosa que afecta el sistema inmunológico.
- Tratamiento inmunomodulador (p. ej. corticosteroides, inmunoglobulinas)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: RANBP2 mutante asociado con predisposición a ANE1
Sujetos de 1 a 90 años con una mutación T585M en RANBP2 para el grupo de "mutación RANBP2".
Durante una sola visita, se tomarán muestras de 2 tubos de sangre, se recopilarán datos demográficos e historial clínico y se realizará un examen clínico.
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Muestreo de sangre para análisis del fenotipo inflamatorio basal y postestimulación.
Recolección de un tubo de sangre para secuenciación de exoma completo, secuenciación de lectura larga del gen RANBP2 y análisis de la presencia de la mutación mediante RTqPCR.
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Comparador activo: Sujetos de control sanos
Para sujetos de control sanos relacionados con una persona del grupo "RANBP2 mutante": durante una sola visita, se tomarán muestras de 2 tubos de sangre, se recopilarán datos demográficos e historial clínico y se realizará un examen clínico. Se incluirán sujetos de control sanos relacionados con una persona del grupo "RANBP2 mutante" en el tercer resultado secundario (secuenciación del exoma completo). Para sujetos de control sanos no relacionados con una persona del grupo "RANBP2 mutante": durante una consulta de epilepsia de rutina para niños, o una prueba de detección de enfermedades familiares para adultos, se tomará una muestra de un tubo de sangre adicional, se recopilarán datos demográficos y se realizará un examen clínico. Los sujetos de control sanos no relacionados con una persona del grupo "RANBP2 mutante" no se incluirán en el tercer resultado secundario (secuenciación completa del exoma). |
Muestreo de sangre para análisis del fenotipo inflamatorio basal y postestimulación.
Recolección de un tubo de sangre para secuenciación de exoma completo, secuenciación de lectura larga del gen RANBP2 y análisis de la presencia de la mutación mediante RTqPCR.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Comparación del fenotipo inflamatorio de las células inmunes circulantes, tanto basales como después de la estimulación, de pacientes con ANE1 con aquellas de donantes del mismo sexo y edad que no portan la mutación
Periodo de tiempo: Base
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Estos experimentos se llevarán a cabo en sangre, suero, células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y macrófagos y microglia derivados de monocitos (MDM y MMG, respectivamente). El criterio de valoración principal para los individuos en el grupo de "RANBP2 mutado" es un fenotipo inflamatorio, basal y/o después de la estimulación, que se exacerba significativamente en comparación con los grupos de "control". Las muestras serán analizadas mediante ELISA/Luminex y citometría de flujo. La diferencia esperada será una regulación positiva de 2 a 10 veces en uno o varios marcadores de monocitos hiperinflamatorios y/o en una o varias citocinas proinflamatorias secretadas y/o en uno o varios autoanticuerpos, según nuestros resultados en PBMC tratados. con interferencia de ARN dirigida a RANBP2 |
Base
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinación de la expresión alélica de RANBP2 mutado.
Periodo de tiempo: Base
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El primer criterio de valoración secundario será la expresión heterocigota de RANBP2 mutado en individuos en el grupo de "RANBP2 mutado".
El método de evaluación será RT-PCR dirigida a RANBP2, seguida de PCR cuantitativa que discrimina la mutación, un método de diagnóstico introducido recientemente en el laboratorio del IRIM.
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Base
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Determinación del efecto de la mutación heterocigótica T585M sobre la localización de RANBP2
Periodo de tiempo: Base
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El segundo resultado secundario será la deslocalización de RANBP2 basal y/o postestimulación significativamente exacerbada en comparación con el brazo de "control".
Esto se probará en macrófagos derivados de monocitos mediante microscopía confocal.
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Base
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Caracterización de las variantes genéticas que están significativamente asociadas con la gravedad de las convulsiones en la encefalopatía necrotizante aguda
Periodo de tiempo: Línea de base
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El tercer criterio de valoración secundario será la identificación de variantes genéticas asociadas con el historial de episodios de ANE, si los hubiera, y su gravedad.
El método de evaluación será la secuenciación del exoma completo y la secuenciación de lectura larga, únicamente en participantes de familias con ANE en los brazos de "control" y "RANBP2 mutado".
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Línea de base
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
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Términos relacionados con este estudio
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- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades Autoinmunes Desmielinizantes, SNC
- Enfermedades Autoinmunes del Sistema Nervioso
- Enfermedades desmielinizantes
- Leucoencefalopatías
- Encefalomielitis Aguda Diseminada
- Leucoencefalitis, Hemorrágica Aguda
- Técnicas de investigación
- Manejo de muestras
- Técnicas de laboratorio clínico
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- Diagnóstico
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- Procedimientos quirúrgicos, operativo
- Servicios de salud
- Instalaciones de atención médica Fuerza laboral y servicios
- Servicios de salud preventivos
- Técnicas genéticas
- Servicios genéticos
- Servicios de diagnóstico
- Prueba genética
- Recolección de muestras de sangre
Otros números de identificación del estudio
- RECHMPL23_0455
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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