Rol van de nucleaire poriecomponent RANBP2 bij ontstekingsreacties op virale infecties (InflammaNUP)
Het doel van dit gecontroleerde, pathofysiologische, verkennende interventionele onderzoek is om het inflammatoire fenotype van circulerende immuuncellen, basale en volgende stimulatie, van patiënten met acute necrotiserende encefalopathie type 1 (ANE1) te vergelijken met die van donoren van hetzelfde geslacht en leeftijd die dat niet doen. dragen de mutatie. Tot op heden heeft geen enkele studie de moleculaire mechanismen onderzocht die de ontstekingsreactie bij de ANE1-ziekte rechtstreeks op patiëntenmonsters reguleren.
Het primaire eindpunt bij individuen in de ‘gemuteerde RANBP2’-arm is een inflammatoir fenotype (hyperinflammatoire monocyten, uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines, anti-glycoproteïne auto-antilichamen), een significant verergerde basale en/of post-stimulatieproductie van pro-inflammatoire cytokines vergeleken met de bedieningsarm.
Het secundaire doel is om de allelische expressie van mutant RANBP2 te onderzoeken en genetische varianten te karakteriseren door middel van sequencing van het hele exoom, om ze te associëren met RANBP2-eiwitlokalisatie en de ernst van de ANE-crisis.
De onderzoekers zullen de groep ANE1-patiënten vergelijken met op leeftijd en geslacht afgestemde controlegroepen, verdeeld in twee subgroepen: niet-gerelateerde controles en controles met familiebanden. Het doel is om de verschillende soorten ontstekingsreacties te bestuderen en deze te correleren met de lokalisatie van het RANBP2-eiwit en de ernst van ANE-episodes.
Deelnemers nemen deel aan één bezoek waarbij demografische gegevens, klinische geschiedenis en een bloedtest worden verzameld met één (niet-gerelateerde controle) of twee bloedbuisjes (ANE1 en gerelateerde controle).
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het nucleoporine RANBP2, ook bekend als Nup358, is een onderdeel van de cytoplasmatische filamenten van nucleaire poriecomplexen (NPC's), die het transport van macromoleculen tussen het cytoplasma en de kern reguleren. Mutaties in het RANBP2-gen zijn geassocieerd met een zeldzame genetische predispositie voor acute necrotiserende encefalopathie (ANE1), een voornamelijk pediatrische ziekte die wordt gekenmerkt door meerdere, symmetrische hemorragische laesies van de hersenen na een koortsinfectie, meestal met het influenza A-virus (IAV). Gezien de veronderstelde inflammatoire aard van ANE1 omvat de eerstelijnsbehandeling intraveneuze toediening van hoge doses farmacologische corticosteroïden, met of zonder immunoglobulinen. Bovendien melden twee klinische gevallen dat IL-6-remming door tocilumizab een gunstige rol kan spelen.
Het onderzoeksteam heeft onlangs aangetoond dat IAV-infectie de lokalisatie van RANBP2 en belangrijke ontstekingsmediatoren zoals ontstekingscomponenten verstoort. We hebben ook aangetoond dat RANBP2 de expressie van pro-inflammatoire cytokines reguleert op zowel transcriptioneel als post-translationeel niveau.
De hypothese van de onderzoekers is dat de mutatie van RANBP2 bij ANE1-patiënten de nucleaire poriecontrole van aangeboren immuunsignaleringsroutes verzwakt, wat leidt tot een verergerde ontstekingsreactie op infecties.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Frankrijk, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Het verkrijgen van schriftelijke toestemming van volwassen deelnemers
- Het verkrijgen van schriftelijke toestemming van wettelijke voogden van minderjarigen met hun instemming
- Onderwerpen van 1 tot 90 jaar
- Proefpersoon met een T585M-mutatie in RANBP2 voor de RANBP2-mutatiearm.
- De proefpersonen kwamen overeen op leeftijd (+/- 10 jaar) en geslacht voor de 'controle'-arm.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënt die niet is aangesloten bij een sociale zekerheidsregeling of geen begunstigde is van een dergelijke regeling. (bijvoorbeeld een Europese ziekteverzekeringskaart (EHIC))
- Ontbreken van schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Persoon die geen toestemming kan geven
- wettelijk beschermde volwassene (voogdij, curatorschap)
- Persoon die van zijn vrijheid is beroofd
- Persoon die deelneemt aan een ander onderzoek terwijl er nog een uitsluitingsperiode loopt
- Chronische of infectieziekte die het immuunsysteem aantast
- Immunomodulerende behandeling (bijv. corticosteroïden, immunoglobulinen)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Mutant RANBP2 geassocieerd met aanleg voor ANE1
Proefpersonen van 1 tot 90 jaar met een T585M-mutatie in RANBP2 voor de arm "RANBP2-mutatie".
Tijdens één bezoek worden 2 bloedbuisjes afgenomen, worden demografische gegevens en klinische voorgeschiedenis verzameld en wordt er een klinisch onderzoek uitgevoerd.
|
Bloedafname voor analyse van het inflammatoire fenotype van basale en post-stimulatie
Afname van een bloedbuis voor whole exome sequencing, long-read sequencing van het RANBP2-gen en analyse van de aanwezigheid van de mutatie door RTqPCR.
|
|
Actieve vergelijker: Gezonde controlepersonen
Voor gezonde controlepersonen die verwant zijn aan een persoon uit de "mutante RANBP2"-arm: Tijdens één enkel bezoek worden 2 bloedbuisjes afgenomen, worden demografische gegevens en klinische geschiedenis verzameld en wordt er een klinisch onderzoek uitgevoerd. Gezonde controlepersonen gerelateerd aan een persoon uit de "mutante RANBP2" -arm zullen worden opgenomen in de derde secundaire uitkomst (sequencing van het hele exoom). Voor gezonde controlepersonen die geen verband houden met een persoon uit de "mutante RANBP2"-arm: Tijdens een routinematig epilepsieconsult voor kinderen, of een screening op familieziekten voor volwassenen, wordt een extra bloedbuisje afgenomen, worden demografische gegevens verzameld en wordt er een klinisch onderzoek uitgevoerd. Gezonde controlepersonen die geen verband houden met een persoon uit de "mutante RANBP2"-arm, worden niet opgenomen in de derde secundaire uitkomst (sequencing van het hele exoom). |
Bloedafname voor analyse van het inflammatoire fenotype van basale en post-stimulatie
Afname van een bloedbuis voor whole exome sequencing, long-read sequencing van het RANBP2-gen en analyse van de aanwezigheid van de mutatie door RTqPCR.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vergelijking van het inflammatoire fenotype van circulerende immuuncellen, zowel basaal als na stimulatie, van ANE1-patiënten met die van donoren van hetzelfde geslacht en leeftijd die de mutatie niet dragen
Tijdsspanne: Basislijn
|
Deze experimenten zullen worden uitgevoerd op bloed, serum, mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC) en van monocyten afkomstige macrofagen en microglia (respectievelijk MDM en MMG). Het primaire eindpunt voor individuen in de "gemuteerde RANBP2"-arm is een inflammatoir fenotype, basaal en/of na stimulatie, dat aanzienlijk verergert in vergelijking met de "controle"-armen. Monsters zullen worden geanalyseerd met ELISA/Luminex en flowcytometrie. Het verwachte verschil zal een 2 tot 10-voudige opregulatie zijn in één of meerdere markers van hyperinflammatoire monocyten, en/of in één of meerdere uitgescheiden pro-inflammatoire cytokines, en/of in één of meerdere auto-antilichamen, gebaseerd op onze resultaten bij met PBMC behandelde cellen. met op RANBP2 gerichte RNA-interferentie |
Basislijn
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaling van de allelische expressie van gemuteerd RANBP2
Tijdsspanne: Basislijn
|
Het eerste secundaire eindpunt zal de heterozygote expressie van gemuteerd RANBP2 bij individuen in de "gemuteerde RANBP2"-arm zijn.
De evaluatiemethode zal RT-PCR zijn gericht op RANBP2, gevolgd door kwantitatieve PCR die de mutatie discrimineert, een diagnostische methode die onlangs in het IRIM-laboratorium is geïntroduceerd.
|
Basislijn
|
|
Bepaling van het effect van de heterozygote T585M-mutatie op RANBP2-lokalisatie
Tijdsspanne: Basislijn
|
Het tweede secundaire resultaat zal de aanzienlijk verergerde basale en/of post-stimulatie RANBP2-delokalisatie zijn vergeleken met de "controle"-arm.
Dit zal worden getest op van monocyten afkomstige macrofagen door middel van confocale microscopie.
|
Basislijn
|
|
Karakterisering van genetische varianten die significant geassocieerd zijn met de ernst van ANE-aanvallen
Tijdsspanne: Uitgangswaarde
|
Het derde secundaire eindpunt zal de identificatie zijn van genetische varianten die geassocieerd zijn met de geschiedenis van ANE-episodes, indien aanwezig, en hun ernst.
De evaluatiemethode zal whole exome sequencing en long-read sequencing zijn, alleen bij deelnemers uit ANE-families in de "controle"- en "gemuteerde RANBP2"-armen.
|
Uitgangswaarde
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Auto-immuunziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Demyeliniserende auto-immuunziekten, CZS
- Auto-immuunziekten van het zenuwstelsel
- Demyeliniserende ziekten
- Leuko-encefalopathieën
- Encefalomyelitis, acuut gedissemineerd
- Leuko-encefalitis, acute hemorragische
- Onderzoekstechnieken
- Exemplaarbehandeling
- Klinische laboratoriumtechnieken
- Diagnostische technieken en procedures
- Diagnose
- Buren
- Chirurgische procedures, operatief
- Gezondheidsdiensten
- Gezondheidszorgfaciliteiten personeel en diensten
- Preventieve gezondheidsdiensten
- Genetische technieken
- Genetische diensten
- Diagnostische diensten
- Genetische tests
- Bloedspecimenverzameling
Andere studie-ID-nummers
- RECHMPL23_0455
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .