Rolle af den nukleare porekomponent RANBP2 i inflammatoriske reaktioner på virale infektioner (InflammaNUP)
Målet med denne kontrollerede, patofysiologiske, eksplorative interventionelle undersøgelse er at sammenligne den inflammatoriske fænotype af cirkulerende immunceller, basal og efterfølgende stimulering, fra patienter med akut nekrotiserende encefalopati type 1 (ANE1) med patienter fra køns- og aldersmatchede donorer, som ikke bære mutationen. Til dato har ingen undersøgelse undersøgt de molekylære mekanismer, der regulerer det inflammatoriske respons i ANE1 sygdom direkte på patientprøver.
Det primære endepunkt hos individer i den "muterede RANBP2"-arm er en inflammatorisk fænotype (hyperinflammatoriske monocytter, sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner, anti-glycoprotein autoantistoffer), signifikant forværret basal og/eller post-stimulering produktion af pro-inflammatoriske cytokiner sammenlignet med kontrolarmen.
Det sekundære mål er at undersøge den alleliske ekspression af mutant RANBP2 og karakterisere genetiske varianter ved hel-eksom-sekventering for at associere dem med RANBP2-proteinlokalisering og ANE-krisesværhedsgrad
Forskerne vil sammenligne gruppen af ANE1-patienter med alders- og kønsmatchede kontrolgrupper, opdelt i to undergrupper: ikke-beslægtede kontroller og kontroller med familiære bånd. Målet er at studere de forskellige typer af inflammatoriske responser og korrelere dem med lokaliseringen af RANBP2-proteinet og sværhedsgraden af ANE-episoder.
Deltagerne vil deltage i et enkelt besøg, hvorunder demografiske data, klinisk historie og en blodprøve vil blive indsamlet med en (ikke-relateret kontrol) eller to blodrør (ANE1 og relateret kontrol).
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Nukleoporinet RANBP2, også kendt som Nup358, er en komponent i de cytoplasmatiske filamenter af nukleare porekomplekser (NPC'er), som regulerer transporten af makromolekyler mellem cytoplasmaet og kernen. Mutationer i RANBP2-genet er forbundet med en sjælden genetisk disposition for akut nekrotiserende encefalopati (ANE1), en overvejende pædiatrisk sygdom karakteriseret ved multiple, symmetriske hæmoragiske læsioner i hjernen efter febril infektion, oftest med influenza A-virus (IAV). I betragtning af den formodede inflammatoriske karakter af ANE1 omfatter førstelinjebehandling intravenøs administration af højdosis farmakologiske kortikosteroider med eller uden immunglobuliner. Derudover rapporterer to kliniske tilfælde, at IL-6-hæmning af tocilumizab kan have en gavnlig rolle.
forskerholdet har for nylig påvist, at IAV-infektion forstyrrer lokaliseringen af RANBP2 og vigtige inflammatoriske mediatorer såsom inflammasomkomponenter. Vi har også vist, at RANBP2 regulerer ekspressionen af pro-inflammatoriske cytokiner på både transkriptionelle og post-translationelle niveauer.
Forskernes hypotese er, at mutation af RANBP2 i ANE1-patienter svækker nuklear porekontrol af medfødte immunsignalveje, hvilket fører til en forværret inflammatorisk respons på infektioner.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Frankrig, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Indhentning af skriftligt samtykke fra voksne deltagere
- Indhentning af skriftligt samtykke fra mindreåriges juridiske værger med deres samtykke
- Forsøgspersoner i alderen 1 til 90 år
- Person med en T585M-mutation i RANBP2 for RANBP2-mutationsarmen.
- Forsøgspersoner matchede på alder (+/- 10 år) og køn for "kontrol"-armen.
Ekskluderingskriterier:
- Patient, der ikke er tilsluttet en social sikringsordning eller ikke er begunstiget af en sådan ordning. (f.eks. et europæisk sygesikringskort (EHIC))
- Fravær af skriftligt informeret samtykke
- Person ude af stand til at give samtykke
- juridisk beskyttet voksen (værgemål, kuratorskab)
- Frihedsberøvet person
- Person, der deltager i et andet forskningsstudie med en udelukkelsesperiode, der stadig er i gang
- Kronisk eller infektionssygdom, der påvirker immunsystemet
- Immunmodulerende behandling (f.eks. kortikosteroider, immunglobuliner)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Mutant RANBP2 forbundet med disposition for ANE1
Forsøgspersoner i alderen 1 til 90 år med en T585M-mutation i RANBP2 for "RANBP2-mutation"-armen.
Under et enkelt besøg vil der blive udtaget 2 rør med blod, demografiske data og klinisk historie indsamlet, og en klinisk undersøgelse udføres.
|
Blodprøvetagning til basal og post-stimulering inflammatorisk fænotypeanalyse
Indsamling af et blodrør til helt eksomsekventering, langlæsningssekventering af RANBP2-genet og analyse af tilstedeværelsen af mutationen ved RTqPCR.
|
|
Aktiv komparator: Sunde kontrolemner
For raske kontrolpersoner relateret til en person fra "mutant RANBP2"-armen: Under et enkelt besøg vil der blive udtaget 2 rør med blod, demografiske data og klinisk historie indsamlet og en klinisk undersøgelse udført. Sunde kontrolpersoner relateret til en person fra "mutant RANBP2"-armen vil blive inkluderet i det tredje sekundære resultat (hel exome-sekventering). For raske kontrolpersoner, der ikke er relateret til en person fra "mutant RANBP2"-armen: Under en rutinemæssig epilepsikonsultation for børn eller en familiesygdomsscreening for voksne, vil et ekstra blodrør blive udtaget, demografiske data indsamlet og en klinisk undersøgelse udført. Raske kontrolpersoner, der ikke er relateret til en person fra "mutant RANBP2"-armen, vil ikke blive inkluderet i det tredje sekundære resultat (hel exome-sekventering). |
Blodprøvetagning til basal og post-stimulering inflammatorisk fænotypeanalyse
Indsamling af et blodrør til helt eksomsekventering, langlæsningssekventering af RANBP2-genet og analyse af tilstedeværelsen af mutationen ved RTqPCR.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sammenligning af den inflammatoriske fænotype af cirkulerende immunceller, både basal og efter stimulering, fra ANE1-patienter med dem fra køns- og aldersmatchede donorer, der ikke bærer mutationen
Tidsramme: Baseline
|
Disse eksperimenter vil blive udført på blod, serum, mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) og monocyt-afledte makrofager og mikroglia (henholdsvis MDM og MMG). Det primære endepunkt for individer i den "muterede RANBP2"-arm er en inflammatorisk fænotype, basal og/eller efter stimulering, som er signifikant forværret sammenlignet med "kontrolarmene". Prøver vil blive analyseret ved ELISA/Luminex og flowcytometri. Den forventede forskel vil være en 2 til 10 gange opregulering i en eller flere markører for hyperinflammatoriske monocytter og/eller i en eller flere udskilte proinflammatoriske cytokiner og/eller i et eller flere autoantistoffer baseret på vores resultater i PBMC-behandlede med RANBP2-målrettet RNA-interferens |
Baseline
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bestemmelse af den alleliske ekspression af muteret RANBP2
Tidsramme: Baseline
|
Det første sekundære endepunkt vil være heterozygot ekspression af muteret RANBP2 hos individer i den "muterede RANBP2"-arm.
Metoden til evaluering vil være RT-PCR rettet mod RANBP2, efterfulgt af kvantitativ PCR, der skelner for mutationen, en diagnostisk metode, der for nylig blev introduceret i IRIM-laboratoriet.
|
Baseline
|
|
Bestemmelse af virkningen af T585M heterozygote mutation på RANBP2 lokalisering
Tidsramme: Baseline
|
Det andet sekundære resultat vil være den signifikant forværrede basale og/eller post-stimulering RANBP2 delokalisering sammenlignet med "kontrol"-armen.
Dette vil blive testet på monocyt-afledte makrofager ved konfokal mikroskopi.
|
Baseline
|
|
Karakterisering af genetiske varianter, der er signifikant associeret med ANE-anfaldssværhed
Tidsramme: Baseline
|
Den tredje sekundære endpoint vil være identificeringen af genetiske varianter forbundet med historien for ANE-episoder, hvis nogen, og deres sværhedsgrad.
Evalueringsmetoden vil være whole exome-sekventering og long-read-sekventering, kun på deltagere fra ANE-familier i "kontrol"- og "muterede RANBP2"-arme.
|
Baseline
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Autoimmune sygdomme
- Sygdomme i immunsystemet
- Demyeliniserende autoimmune sygdomme, CNS
- Autoimmune sygdomme i nervesystemet
- Demyeliniserende sygdomme
- Leukoencefalopati
- Encephalomyelitis, akut dissemineret
- Akut Hæmoragisk Leukoencephalitis
- Undersøgelsesteknikker
- Håndtering af eksemplar
- Kliniske laboratorieteknikker
- Diagnostiske teknikker og procedurer
- Diagnose
- Punkteringer
- Kirurgiske procedurer, operative
- Sundhedstjenester
- Sundhedsfaciliteter Arbejdsstyrke og tjenester
- Forebyggende sundhedsydelser
- Genetiske teknikker
- Genetiske tjenester
- Diagnostiske tjenester
- Genetisk test
- Blodprøveopsamling
Andre undersøgelses-id-numre
- RECHMPL23_0455
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .