바이러스 감염에 대한 염증 반응에서 핵 기공 구성 요소 RANBP2의 역할 (InflammaNUP)
이 통제되고 병리생리학적 탐색적 중재 연구의 목표는 급성 괴사성 뇌병증 1형(ANE1) 환자의 순환 면역 세포, 기저 및 후속 자극의 염증 표현형을 성별 및 연령이 일치하는 기증자의 환자와 비교하는 것입니다. 현재까지 ANE1 질환의 염증 반응을 환자 샘플에서 직접 조절하는 분자 메커니즘을 조사한 연구는 없습니다.
"돌연변이 RANBP2" 환자군의 1차 평가변수는 염증성 표현형(과염증성 단핵구, 염증성 사이토카인 분비, 항당단백질 자가항체)으로, RANBP2 환자군에 비해 염증성 사이토카인의 기초 및/또는 자극 후 생성이 현저히 악화됩니다. 컨트롤 암.
두 번째 목적은 돌연변이 RANBP2의 대립유전자 발현을 조사하고 전체 엑솜 시퀀싱을 통해 유전적 변이를 특성화하여 이를 RANBP2 단백질 위치 및 ANE 위기 심각도와 연관시키는 것입니다.
연구진은 ANE1 환자 그룹을 연령 및 성별이 일치하는 대조군과 비교하고, 관련 없는 대조군과 가족 관계가 있는 대조군의 두 하위 그룹으로 나눕니다. 목표는 다양한 유형의 염증 반응을 연구하고 이를 RANBP2 단백질의 국소화 및 ANE 에피소드의 중증도와 연관시키는 것입니다.
참가자는 인구통계학적 데이터, 임상 이력 및 혈액 검사가 하나(관련되지 않은 대조군) 또는 두 개의 혈액관(ANE1 및 관련 대조군)을 통해 수집되는 단일 방문에 참여하게 됩니다.
연구 개요
상세 설명
Nup358로도 알려진 뉴클레오포린 RANBP2는 세포질과 핵 사이의 거대분자의 수송을 조절하는 핵 기공 복합체(NPC)의 세포질 필라멘트의 구성 요소입니다. RANBP2 유전자의 돌연변이는 급성 괴사성 뇌병증(ANE1)에 대한 드문 유전적 소인과 관련이 있습니다. 이 질병은 주로 인플루엔자 A 바이러스(IAV)에 의한 열성 감염 후 뇌의 다발성 대칭 출혈 병변을 특징으로 하는 소아 질환입니다. ANE1의 염증성 추정으로 인해 1차 치료에는 면역글로불린을 포함하거나 포함하지 않은 고용량 약리학적 코르티코스테로이드의 정맥 투여가 포함됩니다. 또한 두 가지 임상 사례에서는 토실루미자브에 의한 IL-6 억제가 유익한 역할을 할 수 있다고 보고합니다.
연구팀은 최근 IAV 감염이 RANBP2 및 염증복합체 구성 요소와 같은 주요 염증 매개체의 위치를 방해한다는 사실을 입증했습니다. 우리는 또한 RANBP2가 전사 및 번역 후 수준 모두에서 전염증성 사이토카인의 발현을 조절한다는 것을 보여주었습니다.
연구진의 가설은 ANE1 환자의 RANBP2 돌연변이가 선천적 면역 신호 전달 경로의 핵공 제어를 약화시켜 감염에 대한 염증 반응을 악화시킨다는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Hérault
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Montpellier, Hérault, 프랑스, 34295
- CHU Gui de Chauliac
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 성인 참가자로부터 서면 동의 얻기
- 미성년자의 법적 보호자로부터 동의를 받아 서면 동의를 얻습니다.
- 1~90세 대상
- RANBP2 돌연변이 부문의 RANBP2에 T585M 돌연변이가 있는 피험자.
- 피험자는 "대조군" 부문에 대해 연령(+/- 10세) 및 성별을 기준으로 일치시켰습니다.
제외 기준:
- 사회 보장 제도에 가입되어 있지 않거나 그러한 제도의 수혜자가 아닌 환자. (예: 유럽 건강 보험 카드(EHIC))
- 서면 동의의 부재
- 동의할 수 없는 자
- 법적 보호를 받는 성인(후견인, 큐레이터)
- 자유를 박탈당한 사람
- 제외 기간이 아직 진행 중인 다른 연구에 참여하고 있는 사람
- 면역 체계에 영향을 미치는 만성 또는 전염병
- 면역조절 치료(예: 코르티코스테로이드, 면역글로불린)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: ANE1에 대한 소인과 관련된 돌연변이 RANBP2
"RANBP2 돌연변이" 부문에 대해 RANBP2에 T585M 돌연변이가 있는 1~90세 대상자.
1회 방문 동안 혈액 튜브 2개를 채취하고, 인구통계학적 데이터와 임상 이력을 수집하고, 임상 검사를 실시합니다.
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기초 및 자극 후 염증 표현형 분석을 위한 혈액 샘플링
전체 엑솜 시퀀싱, RANBP2 유전자의 롱 리드 시퀀싱 및 RTqPCR을 통한 돌연변이 존재 분석을 위한 혈액 튜브 수집.
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활성 비교기: 건강한 통제 대상
"돌연변이 RANBP2" 부문의 사람과 관련된 건강한 대조군 피험자의 경우: 1회 방문 동안 2개의 혈액 튜브를 샘플링하고 인구통계학적 데이터 및 임상 이력을 수집하고 임상 검사를 수행합니다. "돌연변이 RANBP2" 부문의 사람과 관련된 건강한 대조 대상은 세 번째 이차 결과(전체 엑솜 서열 분석)에 포함됩니다. "돌연변이 RANBP2" 부문의 사람과 관련이 없는 건강한 대조군 피험자의 경우: 어린이를 위한 일상적인 간질 상담이나 성인을 위한 가족 질병 검사 중에 추가 혈액 튜브를 채취하고 인구통계학적 데이터를 수집하고 임상 검사를 수행합니다. "돌연변이 RANBP2" 부문의 사람과 관련이 없는 건강한 대조군 피험자는 세 번째 2차 결과(전체 엑솜 서열 분석)에 포함되지 않습니다. |
기초 및 자극 후 염증 표현형 분석을 위한 혈액 샘플링
전체 엑솜 시퀀싱, RANBP2 유전자의 롱 리드 시퀀싱 및 RTqPCR을 통한 돌연변이 존재 분석을 위한 혈액 튜브 수집.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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돌연변이를 보유하지 않는 성별 및 연령 일치 기증자의 ANE1 환자의 기본 및 자극 후 순환 면역 세포의 염증 표현형 비교
기간: 기준선
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이러한 실험은 혈액, 혈청, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 단핵구 유래 대식세포 및 소교세포(각각 MDM 및 MMG)에 대해 수행됩니다. "변이된 RANBP2" 부문의 개인에 대한 1차 종료점은 기초 및/또는 자극 후 염증 표현형이며, 이는 "대조군" 부문에 비해 상당히 악화됩니다. 샘플은 ELISA/Luminex 및 유동 세포 계측법으로 분석됩니다. 예상되는 차이는 PBMC 치료에 대한 우리의 결과에 기초하여 하나 또는 여러 개의 과다염증성 단핵구 마커 및/또는 하나 또는 여러 개의 분비된 염증성 사이토카인 및/또는 하나 또는 여러 개의 자가항체에서 2~10배 상향조절될 것입니다. RANBP2 표적화 RNA 간섭 |
기준선
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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돌연변이된 RANBP2의 대립유전자 발현 결정
기간: 기준선
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첫 번째 2차 평가변수는 "돌연변이 RANBP2" 부문의 개체에서 돌연변이 RANBP2의 이형접합성 발현일 것입니다.
평가 방법은 RANBP2를 표적으로 하는 RT-PCR과 최근 IRIM 연구실에서 도입한 진단 방법인 돌연변이를 판별하는 정량적 PCR이 뒤따를 예정이다.
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기준선
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RANBP2 국소화에 대한 T585M 이형접합성 돌연변이의 효과 결정
기간: 기준선
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두 번째 이차 결과는 "대조군"군에 비해 기초 및/또는 자극 후 RANBP2 비국소화가 상당히 악화되는 것입니다.
이는 공초점 현미경으로 단핵구 유래 대식세포에서 테스트됩니다.
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기준선
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ANE 발작 중증도와 유의미하게 연관된 유전적 변이의 특성 규명
기간: 기준선
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세 번째 보조 종료점은 ANE 에피소드의 병력 및 중증도와 관련된 유전적 변이체를 식별하는 것입니다(해당하는 경우).
평가 방법은 "대조군" 및 "돌연변이 RANBP2" 군의 ANE 가족 참가자에게만 전체 엑솜 시퀀싱 및 롱 리드 시퀀싱을 적용하는 것입니다.
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기준선
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
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