Ruolo del componente dei pori nucleari RANBP2 nelle risposte infiammatorie alle infezioni virali (InflammaNUP)
L'obiettivo di questo studio interventistico esplorativo, patofisiologico e controllato è quello di confrontare il fenotipo infiammatorio delle cellule immunitarie circolanti, basale e dopo stimolazione, da pazienti con encefalopatia necrotizzante acuta di tipo 1 (ANE1) con quelli provenienti da donatori dello stesso sesso ed età che non lo fanno. portano la mutazione. Ad oggi, nessuno studio ha studiato i meccanismi molecolari che regolano la risposta infiammatoria nella malattia ANE1 direttamente sui campioni dei pazienti.
L'endpoint primario negli individui nel braccio "RANBP2 mutato" è un fenotipo infiammatorio (monociti iperinfiammatori, secrezione di citochine proinfiammatorie, autoanticorpi anti-glicoproteine), produzione basale e/o post-stimolazione significativamente esacerbata di citochine proinfiammatorie rispetto ai soggetti del braccio "RANBP2 mutato". il braccio di controllo.
L'obiettivo secondario è esaminare l'espressione allelica del mutante RANBP2 e caratterizzare le varianti genetiche mediante sequenziamento dell'intero esoma, al fine di associarle alla localizzazione della proteina RANBP2 e alla gravità della crisi ANE
I ricercatori confronteranno il gruppo di pazienti ANE1 con gruppi di controllo corrispondenti per età e sesso, divisi in due sottogruppi: controlli non imparentati e controlli con legami familiari. Lo scopo è studiare i diversi tipi di risposte infiammatorie e correlarle con la localizzazione della proteina RANBP2 e la gravità degli episodi di ANE.
I partecipanti parteciperanno a un'unica visita durante la quale verranno raccolti i dati demografici, la storia clinica e un esame del sangue con una (controllo non correlato) o due provette di sangue (ANE1 e relativo controllo).
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
La nucleoporina RANBP2, nota anche come Nup358, è un componente dei filamenti citoplasmatici dei complessi dei pori nucleari (NPC), che regolano il trasporto delle macromolecole tra il citoplasma e il nucleo. Le mutazioni nel gene RANBP2 sono associate a una rara predisposizione genetica all'encefalopatia necrotizzante acuta (ANE1), una malattia prevalentemente pediatrica caratterizzata da lesioni emorragiche multiple e simmetriche del cervello a seguito di un'infezione febbrile, nella maggior parte dei casi da virus dell'influenza A (IAV). Data la presunta natura infiammatoria dell’ANE1, il trattamento di prima linea comprende la somministrazione endovenosa di corticosteroidi farmacologici ad alte dosi con o senza immunoglobuline. Inoltre, due casi clinici riportano che l’inibizione dell’IL-6 da parte di tocilumizab può avere un ruolo benefico.
il gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato che l’infezione da IAV interrompe la localizzazione di RANBP2 e dei principali mediatori infiammatori come i componenti dell’inflammasoma. Abbiamo anche dimostrato che RANBP2 regola l'espressione di citochine proinfiammatorie sia a livello trascrizionale che post-traduzionale.
L'ipotesi dei ricercatori è che la mutazione di RANBP2 nei pazienti ANE1 indebolisca il controllo dei pori nucleari delle vie di segnalazione immunitaria innata, portando a una risposta infiammatoria esacerbata alle infezioni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Hérault
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Montpellier, Hérault, Francia, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Ottenere il consenso scritto dei partecipanti adulti
- Ottenere il consenso scritto da parte dei tutori legali dei minori con il loro assenso
- Soggetti di età compresa tra 1 e 90 anni
- Soggetto con mutazione T585M in RANBP2 per il braccio con mutazione RANBP2.
- Soggetti abbinati per età (+/- 10 anni) e sesso per il braccio di "controllo".
Criteri di esclusione:
- Paziente non iscritto ad un regime di previdenza sociale o non beneficiario di tale regime. (ad esempio, una tessera europea di assicurazione malattia (TEAM))
- Assenza di consenso informato scritto
- Persona incapace di prestare il consenso
- adulto legalmente protetto (tutela, curatela)
- Persona privata della libertà
- Persona che partecipa ad un altro studio di ricerca con un periodo di esclusione ancora in corso
- Malattia cronica o infettiva che colpisce il sistema immunitario
- Trattamento immunomodulante (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: RANBP2 mutante associato a predisposizione ad ANE1
Soggetti di età compresa tra 1 e 90 anni con mutazione T585M in RANBP2 per il braccio "mutazione RANBP2".
Durante una singola visita, verranno prelevati campioni di sangue da 2 provette, raccolti i dati demografici e la storia clinica ed eseguito un esame clinico.
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Prelievo di sangue per analisi del fenotipo infiammatorio basale e post-stimolazione
Raccolta di una provetta di sangue per il sequenziamento dell'esoma completo, sequenziamento a lettura lunga del gene RANBP2 e analisi della presenza della mutazione mediante RTqPCR.
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Comparatore attivo: Soggetti sani di controllo
Per soggetti di controllo sani imparentati con una persona del braccio "RANBP2 mutante": durante una singola visita, verranno campionate 2 provette di sangue, verranno raccolti i dati demografici e la storia clinica ed eseguito un esame clinico. Soggetti di controllo sani imparentati con una persona del braccio "RANBP2 mutante" saranno inclusi nel terzo risultato secondario (sequenziamento dell'intero esoma). Per i soggetti di controllo sani non imparentati con una persona del braccio "RANBP2 mutante": durante una visita di routine sull'epilessia per i bambini o uno screening di malattie familiari per gli adulti, verrà prelevata una provetta di sangue aggiuntiva, verranno raccolti dati demografici ed eseguito un esame clinico. I soggetti di controllo sani non imparentati con una persona del braccio "RANBP2 mutante" non saranno inclusi nel terzo risultato secondario (sequenziamento dell'intero esoma). |
Prelievo di sangue per analisi del fenotipo infiammatorio basale e post-stimolazione
Raccolta di una provetta di sangue per il sequenziamento dell'esoma completo, sequenziamento a lettura lunga del gene RANBP2 e analisi della presenza della mutazione mediante RTqPCR.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Confronto del fenotipo infiammatorio delle cellule immunitarie circolanti, sia basale che dopo stimolazione, di pazienti ANE1 con quelli di donatori corrispondenti per sesso ed età non portatori della mutazione
Lasso di tempo: Linea di base
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Questi esperimenti saranno condotti su sangue, siero, cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) e macrofagi e microglia derivati da monociti (MDM e MMG, rispettivamente). L'endpoint primario per gli individui nel braccio "RANBP2 mutato" è un fenotipo infiammatorio, basale e/o dopo stimolazione, che è significativamente esacerbato rispetto ai bracci "controllo". I campioni verranno analizzati mediante ELISA/Luminex e citometria a flusso. La differenza attesa sarà una sovraregolazione da 2 a 10 volte in uno o più marcatori di monociti iperinfiammatori e/o in una o più citochine proinfiammatorie secrete e/o in uno o più autoanticorpi, sulla base dei nostri risultati nei pazienti trattati con PBMC con interferenza dell'RNA mirata a RANBP2 |
Linea di base
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Determinazione dell'espressione allelica di RANBP2 mutato
Lasso di tempo: Linea di base
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Il primo endpoint secondario sarà l'espressione eterozigote di RANBP2 mutato negli individui nel braccio "RANBP2 mutato".
Il metodo di valutazione sarà la RT-PCR mirata al RANBP2, seguita dalla PCR quantitativa discriminante per la mutazione, un metodo diagnostico recentemente introdotto nel laboratorio IRIM.
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Linea di base
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Determinazione dell'effetto della mutazione eterozigote T585M sulla localizzazione RANBP2
Lasso di tempo: Linea di base
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Il secondo risultato secondario sarà la delocalizzazione RANBP2 basale e/o post-stimolazione significativamente esacerbata rispetto al braccio di "controllo".
Questo sarà testato su macrofagi derivati da monociti mediante microscopia confocale.
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Linea di base
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Caratterizzazione delle varianti genetiche significativamente associate alla gravità delle crisi di ANE
Lasso di tempo: Baseline
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Il terzo endpoint secondario sarà l'identificazione di varianti genetiche associate alla storia degli episodi di ANE, se presenti, e alla loro gravità.
Il metodo di valutazione sarà il sequenziamento dell'intero esoma e il sequenziamento a lettura lunga, solo sui partecipanti provenienti da famiglie con ANE nei bracci di "controllo" e "RANBP2 mutato".
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Baseline
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato
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Primo Inserito (Effettivo)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie autoimmuni
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie autoimmuni demielinizzanti, SNC
- Malattie autoimmuni del sistema nervoso
- Malattie demielinizzanti
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- Encefalomielite acuta disseminata
- Leucoencefalite, Emorragica Acuta
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- Force di lavoro e servizi per le strutture sanitarie
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- Test genetici
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- RECHMPL23_0455
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