Papel do componente de poro nuclear RANBP2 nas respostas inflamatórias a infecções virais (InflammaNUP)
O objetivo deste estudo intervencionista exploratório, fisiopatológico e controlado é comparar o fenótipo inflamatório das células imunes circulantes, basal e após estimulação, de pacientes com encefalopatia necrosante aguda tipo 1 (ANE1) com aqueles de doadores de sexo e idade pareados que não carregam a mutação. Até o momento, nenhum estudo investigou os mecanismos moleculares que regulam a resposta inflamatória na doença ANE1 diretamente em amostras de pacientes.
O desfecho primário em indivíduos no braço "RANBP2 mutado" é um fenótipo inflamatório (monócitos hiperinflamatórios, secreção de citocinas pró-inflamatórias, autoanticorpos antiglicoproteínas), produção basal e/ou pós-estimulação significativamente exacerbada de citocinas pró-inflamatórias em comparação com o braço de controle.
O objetivo secundário é examinar a expressão alélica do mutante RANBP2 e caracterizar variantes genéticas por sequenciamento de exoma completo, a fim de associá-las à localização da proteína RANBP2 e à gravidade da crise de ANE
Os investigadores irão comparar o grupo de pacientes com ANE1 com grupos de controlo da mesma idade e sexo, divididos em dois subgrupos: controlos não aparentados e controlos com laços familiares. O objetivo é estudar os diferentes tipos de respostas inflamatórias e correlacioná-las com a localização da proteína RANBP2 e a gravidade dos episódios de ANE.
Os participantes participarão de uma única visita durante a qual serão coletados dados demográficos, histórico clínico e exame de sangue com um (controle não relacionado) ou dois tubos de sangue (ANE1 e controle relacionado).
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A nucleoporina RANBP2, também conhecida como Nup358, é um componente dos filamentos citoplasmáticos dos complexos de poros nucleares (NPCs), que regulam o transporte de macromoléculas entre o citoplasma e o núcleo. Mutações no gene RANBP2 estão associadas a uma predisposição genética rara à encefalopatia necrosante aguda (ANE1), uma doença predominantemente pediátrica caracterizada por múltiplas lesões hemorrágicas simétricas do cérebro após infecção febril, mais frequentemente pelo vírus influenza A (IAV). Dada a suposta natureza inflamatória da ANE1, o tratamento de primeira linha inclui a administração intravenosa de altas doses de corticosteróides farmacológicos com ou sem imunoglobulinas. Além disso, dois casos clínicos relatam que a inibição da IL-6 pelo tocilumizab pode ter um papel benéfico.
a equipe de pesquisa demonstrou recentemente que a infecção pelo IAV interrompe a localização do RANBP2 e dos principais mediadores inflamatórios, como os componentes do inflamassoma. Também mostramos que o RANBP2 regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias tanto nos níveis transcricionais quanto pós-traducionais.
A hipótese dos pesquisadores é que a mutação de RANBP2 em pacientes com ANE1 enfraquece o controle dos poros nucleares das vias de sinalização imunológica inata, levando a uma resposta inflamatória exacerbada às infecções.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Hérault
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Montpellier, Hérault, França, 34295
- CHU Gui de Chauliac
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Obtenção de consentimento por escrito de participantes adultos
- Obtenção de consentimento por escrito dos tutores legais de menores com o seu consentimento
- Sujeitos de 1 a 90 anos
- Indivíduo com uma mutação T585M em RANBP2 para o braço de mutação RANBP2.
- Indivíduos pareados por idade (+/- 10 anos) e sexo para o braço “controle”.
Critérios de exclusão:
- Paciente não inscrito em regime de segurança social ou não beneficiário desse regime. (por exemplo, um Cartão Europeu de Seguro de Doença (CESD))
- Ausência de consentimento informado por escrito
- Pessoa incapaz de dar consentimento
- adulto legalmente protegido (tutela, curadoria)
- Pessoa privada de liberdade
- Pessoa participante de outra pesquisa com período de exclusão ainda em andamento
- Doença crônica ou infecciosa que afeta o sistema imunológico
- Tratamento imunomodulador (por ex. corticosteróides, imunoglobulinas)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Mutante RANBP2 associado à predisposição para ANE1
Indivíduos de 1 a 90 anos com uma mutação T585M em RANBP2 para o braço "mutação RANBP2".
Durante uma única visita, serão coletados 2 tubos de sangue, coletados dados demográficos e história clínica e realizado exame clínico.
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Amostragem de sangue para análise do fenótipo inflamatório basal e pós-estimulação
Recolha de um tubo de sangue para sequenciação de exoma completo, sequenciação de leitura longa do gene RANBP2 e análise da presença da mutação por RTqPCR.
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Comparador Ativo: Sujeitos de controle saudáveis
Para indivíduos de controle saudáveis relacionados a uma pessoa do braço "RANBP2 mutante": Durante uma única visita, 2 tubos de sangue serão amostrados, dados demográficos e histórico clínico coletados e um exame clínico realizado. Sujeitos de controle saudáveis relacionados a uma pessoa do braço "RANBP2 mutante" serão incluídos no terceiro resultado secundário (sequenciamento completo do exoma). Para indivíduos de controle saudáveis não relacionados a uma pessoa do braço "RANBP2 mutante": Durante uma consulta de epilepsia de rotina para crianças ou uma triagem de doença familiar para adultos, um tubo de sangue adicional será amostrado, dados demográficos coletados e um exame clínico realizado. Sujeitos de controle saudáveis não relacionados a uma pessoa do braço "RANBP2 mutante" não serão incluídos no terceiro resultado secundário (sequenciamento completo do exoma). |
Amostragem de sangue para análise do fenótipo inflamatório basal e pós-estimulação
Recolha de um tubo de sangue para sequenciação de exoma completo, sequenciação de leitura longa do gene RANBP2 e análise da presença da mutação por RTqPCR.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Comparação do fenótipo inflamatório das células imunes circulantes, tanto basais quanto após estimulação, de pacientes com ANE1 com aquelas de doadores de sexo e idade correspondentes que não carregam a mutação
Prazo: Linha de base
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Esses experimentos serão realizados em sangue, soro, células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e macrófagos e microglia derivados de monócitos (MDM e MMG, respectivamente). O desfecho primário para indivíduos no braço "RANBP2 mutado" é um fenótipo inflamatório, basal e/ou após estimulação, que é significativamente exacerbado em comparação com os braços "controle". As amostras serão analisadas por ELISA/Luminex e citometria de fluxo. A diferença esperada será uma regulação positiva de 2 a 10 vezes em um ou vários marcadores de monócitos hiperinflamatórios e/ou em uma ou várias citocinas pró-inflamatórias secretadas e/ou em um ou vários autoanticorpos, com base em nossos resultados em tratados com PBMC com interferência de RNA direcionada a RANBP2 |
Linha de base
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determinação da expressão alélica de RANBP2 mutado
Prazo: Linha de base
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O primeiro endpoint secundário será a expressão heterozigótica de RANBP2 mutado em indivíduos no braço "RANBP2 mutado".
O método de avaliação será RT-PCR direcionado para RANBP2, seguido de PCR quantitativo discriminando a mutação, método diagnóstico recentemente introduzido no laboratório IRIM.
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Linha de base
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Determinação do efeito da mutação heterozigótica T585M na localização de RANBP2
Prazo: Linha de base
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O segundo resultado secundário será a deslocalização RANBP2 basal e/ou pós-estimulação significativamente exacerbada em comparação com o braço "controle".
Isto será testado em macrófagos derivados de monócitos por microscopia confocal.
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Linha de base
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Caracterização de variantes genéticas associadas de forma significativa à gravidade das crises epilépticas da ANE
Prazo: Linha de Base
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O terceiro endpoint secundário será a identificação de variantes genéticas associadas ao histórico de episódios de ANE, se houver, e à sua gravidade.
O método de avaliação será o sequenciamento completo do exoma e o sequenciamento de leitura longa, apenas em participantes de famílias com ANE nos braços "controlo" e "RANBP2 mutado".
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Linha de Base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças autoimunes
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças Autoimunes Desmielinizantes, SNC
- Doenças Autoimunes do Sistema Nervoso
- Doenças Desmielinizantes
- Leucoencefalopatias
- Encefalomielite Disseminada Aguda
- Leucoencefalite, Hemorrágica Aguda
- Técnicas de investigação
- Manipulação de amostras
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Perfurações
- Procedimentos cirúrgicos, operatórios
- Serviços de Saúde
- Instalações de saúde Força e serviços de trabalho
- Serviços de Saúde Preventiva
- Técnicas genéticas
- Serviços genéticos
- Serviços de diagnóstico
- Teste genético
- Coleção de amostras de sangue
Outros números de identificação do estudo
- RECHMPL23_0455
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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