Rolle der Kernporenkomponente RANBP2 bei Entzündungsreaktionen auf Virusinfektionen (InflammaNUP)
Das Ziel dieser kontrollierten, pathophysiologischen, explorativen Interventionsstudie ist es, den entzündlichen Phänotyp zirkulierender Immunzellen, basal und nach Stimulation, von Patienten mit akuter nekrotisierender Enzephalopathie Typ 1 (ANE1) mit denen von geschlechts- und altersgleichen Spendern zu vergleichen, bei denen dies nicht der Fall ist Träger der Mutation. Bisher hat keine Studie die molekularen Mechanismen untersucht, die die Entzündungsreaktion bei der ANE1-Erkrankung direkt an Patientenproben regulieren.
Der primäre Endpunkt bei Personen im „mutierten RANBP2“-Arm ist ein entzündlicher Phänotyp (hyperinflammatorische Monozyten, Sekretion proinflammatorischer Zytokine, Anti-Glykoprotein-Autoantikörper), der im Vergleich zu deutlich verstärkter Basal- und/oder Poststimulationsproduktion proinflammatorischer Zytokine ist der Steuerarm.
Das sekundäre Ziel besteht darin, die allelische Expression des mutierten RANBP2 zu untersuchen und genetische Varianten durch Sequenzierung des gesamten Exoms zu charakterisieren, um sie mit der Lokalisierung des RANBP2-Proteins und dem Schweregrad der ANE-Krise in Verbindung zu bringen
Die Forscher werden die Gruppe der ANE1-Patienten mit Kontrollgruppen gleichen Alters und Geschlechts vergleichen, die in zwei Untergruppen unterteilt sind: nicht verwandte Kontrollen und Kontrollen mit familiären Bindungen. Ziel ist es, die verschiedenen Arten von Entzündungsreaktionen zu untersuchen und sie mit der Lokalisierung des RANBP2-Proteins und der Schwere von ANE-Episoden zu korrelieren.
Die Teilnehmer nehmen an einem einzigen Besuch teil, bei dem demografische Daten, die klinische Anamnese und ein Bluttest mit einem (nicht verwandte Kontrolle) oder zwei Blutröhrchen (ANE1 und verwandte Kontrolle) gesammelt werden.
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Das Nukleoporin RANBP2, auch bekannt als Nup358, ist Bestandteil der Zytoplasmafilamente von Kernporenkomplexen (NPCs), die den Transport von Makromolekülen zwischen Zytoplasma und Zellkern regulieren. Mutationen im RANBP2-Gen sind mit einer seltenen genetischen Veranlagung für die akute nekrotisierende Enzephalopathie (ANE1) verbunden, einer überwiegend pädiatrischen Erkrankung, die durch multiple, symmetrische hämorrhagische Läsionen des Gehirns nach einer fieberhaften Infektion, am häufigsten durch das Influenza-A-Virus (IAV), gekennzeichnet ist. Angesichts der vermuteten entzündlichen Natur von ANE1 umfasst die Erstbehandlung die intravenöse Verabreichung hochdosierter pharmakologischer Kortikosteroide mit oder ohne Immunglobuline. Darüber hinaus berichten zwei klinische Fälle, dass die IL-6-Hemmung durch Tocilumizab eine vorteilhafte Rolle spielen könnte.
Das Forschungsteam hat kürzlich gezeigt, dass eine IAV-Infektion die Lokalisierung von RANBP2 und wichtigen Entzündungsmediatoren wie Inflammasomkomponenten stört. Wir haben auch gezeigt, dass RANBP2 die Expression proinflammatorischer Zytokine sowohl auf transkriptioneller als auch auf posttranslationaler Ebene reguliert.
Die Hypothese der Forscher ist, dass die Mutation von RANBP2 bei ANE1-Patienten die Kernporenkontrolle der Signalwege des angeborenen Immunsystems schwächt, was zu einer verstärkten Entzündungsreaktion auf Infektionen führt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Frankreich, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Einholen der schriftlichen Einwilligung erwachsener Teilnehmer
- Einholen der schriftlichen Zustimmung der Erziehungsberechtigten von Minderjährigen mit deren Zustimmung
- Probanden im Alter von 1 bis 90 Jahren
- Proband mit einer T585M-Mutation in RANBP2 für den RANBP2-Mutationsarm.
- Die Probanden stimmten hinsichtlich Alter (+/- 10 Jahre) und Geschlecht für den „Kontrollarm“ überein.
Ausschlusskriterien:
- Patient, der keinem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder kein Begünstigter eines solchen Systems ist. (zum Beispiel eine Europäische Krankenversicherungskarte (EHIC))
- Fehlen einer schriftlichen Einverständniserklärung
- Person, die nicht in der Lage ist, ihre Einwilligung zu erteilen
- gesetzlich geschützter Erwachsener (Vormundschaft, Pflegschaft)
- Person, der die Freiheit entzogen ist
- Person, die an einer anderen Forschungsstudie teilnimmt, deren Ausschlussfrist noch läuft
- Chronische oder infektiöse Erkrankung, die das Immunsystem beeinträchtigt
- Immunmodulierende Behandlung (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Mutiertes RANBP2 ist mit einer Prädisposition für ANE1 verbunden
Probanden im Alter von 1 bis 90 Jahren mit einer T585M-Mutation in RANBP2 für den Arm „RANBP2-Mutation“.
Bei einem einzigen Besuch werden zwei Röhrchen Blut entnommen, demografische Daten und die Krankengeschichte erhoben sowie eine klinische Untersuchung durchgeführt.
|
Blutentnahme zur Analyse des basalen und poststimulationsinflammatorischen Phänotyps
Entnahme eines Blutröhrchens zur Ganz-Exom-Sequenzierung, Long-Read-Sequenzierung des RANBP2-Gens und Analyse des Vorhandenseins der Mutation mittels RTqPCR.
|
|
Aktiver Komparator: Gesunde Kontrollpersonen
Für gesunde Kontrollpersonen, die mit einer Person aus dem „mutierten RANBP2“-Arm verwandt sind: Bei einem einzigen Besuch werden zwei Röhrchen Blut entnommen, demografische Daten und die Krankengeschichte gesammelt und eine klinische Untersuchung durchgeführt. Gesunde Kontrollpersonen, die mit einer Person aus dem „mutierten RANBP2“-Arm verwandt sind, werden in das dritte sekundäre Ergebnis (gesamte Exomsequenzierung) einbezogen. Für gesunde Kontrollpersonen, die nicht mit einer Person aus dem „mutierten RANBP2“-Arm verwandt sind: Während einer routinemäßigen Epilepsie-Konsultation bei Kindern oder einem familiären Krankheitsscreening bei Erwachsenen wird ein zusätzlicher Blutschlauch entnommen, demografische Daten gesammelt und eine klinische Untersuchung durchgeführt. Gesunde Kontrollpersonen, die nicht mit einer Person aus dem „mutierten RANBP2“-Arm verwandt sind, werden nicht in das dritte sekundäre Ergebnis (Sequenzierung des gesamten Exoms) einbezogen. |
Blutentnahme zur Analyse des basalen und poststimulationsinflammatorischen Phänotyps
Entnahme eines Blutröhrchens zur Ganz-Exom-Sequenzierung, Long-Read-Sequenzierung des RANBP2-Gens und Analyse des Vorhandenseins der Mutation mittels RTqPCR.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Vergleich des entzündlichen Phänotyps zirkulierender Immunzellen, sowohl basal als auch nach Stimulation, von ANE1-Patienten mit denen von geschlechts- und altersgleichen Spendern, die die Mutation nicht tragen
Zeitfenster: Grundlinie
|
Diese Experimente werden an Blut, Serum, mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) sowie von Monozyten abgeleiteten Makrophagen und Mikroglia (MDM bzw. MMG) durchgeführt. Der primäre Endpunkt für Personen im „mutierten RANBP2“-Arm ist ein entzündlicher Phänotyp, basal und/oder nach Stimulation, der im Vergleich zu den „Kontrollarmen“ deutlich verstärkt ist. Die Proben werden mittels ELISA/Luminex und Durchflusszytometrie analysiert. Der erwartete Unterschied wird eine 2- bis 10-fache Hochregulierung eines oder mehrerer Marker hyperinflammatorischer Monozyten und/oder eines oder mehrerer sezernierter proinflammatorischer Zytokine und/oder eines oder mehrerer Autoantikörper sein, basierend auf unseren Ergebnissen bei behandelten PBMC mit RANBP2-gezielter RNA-Interferenz |
Grundlinie
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Bestimmung der allelischen Expression von mutiertem RANBP2
Zeitfenster: Grundlinie
|
Der erste sekundäre Endpunkt wird die heterozygote Expression von mutiertem RANBP2 bei Personen im Arm „mutiertes RANBP2“ sein.
Die Bewertungsmethode wird eine auf RANBP2 ausgerichtete RT-PCR sein, gefolgt von einer quantitativen PCR zur Unterscheidung der Mutation, einer diagnostischen Methode, die kürzlich im IRIM-Labor eingeführt wurde.
|
Grundlinie
|
|
Bestimmung der Auswirkung der heterozygoten T585M-Mutation auf die RANBP2-Lokalisierung
Zeitfenster: Grundlinie
|
Das zweite sekundäre Ergebnis wird die im Vergleich zum „Kontrollarm“ deutlich verstärkte Basal- und/oder Poststimulations-RANBP2-Delokalisierung sein.
Dies wird mittels konfokaler Mikroskopie an von Monozyten abgeleiteten Makrophagen getestet.
|
Grundlinie
|
|
Charakterisierung genetischer Varianten, die signifikant mit der ANE-Anfalls-Schwere assoziiert sind
Zeitfenster: Baseline
|
Das dritte sekundäre Endziel wird die Identifizierung genetischer Varianten sein, die mit der Vorgeschichte von ANE-Episoden, falls vorhanden, und deren Schweregrad assoziiert sind.
Die Bewertungsmethode wird die gesamte Exom-Sequenzierung und die Long-Read-Sequenzierung sein, und zwar nur bei Teilnehmern aus ANE-Familien in den Armen "Kontrolle" und "mutiertes RANBP2".
|
Baseline
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Autoimmunerkrankungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Demyelinisierende Autoimmunerkrankungen, ZNS
- Autoimmunerkrankungen des Nervensystems
- Demyelinisierende Krankheiten
- Leukenzephalopathien
- Enzephalomyelitis, akut disseminiert
- Leukoenzephalitis, Akute Hämorrhagische
- Untersuchungstechniken
- Handhabung von Proben
- Klinische Labortechniken
- Diagnosetechniken und Verfahren
- Diagnose
- Punktionen
- Chirurgische Eingriffe, operativ
- Gesundheitsdienste
- Belegschaft und Dienstleistungen für Gesundheitseinrichtungen
- Präventive Gesundheitsdienste
- Genetische Techniken
- Genetische Dienste
- Diagnosedienste
- Gentests
- Blutprobensammlung
Andere Studien-ID-Nummern
- RECHMPL23_0455
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .