Ydinhuokoskomponentin RANBP2 rooli virusinfektioiden tulehduksellisissa vasteissa (InflammaNUP)
Tämän kontrolloidun, patofysiologisen, tutkivan interventiotutkimuksen tavoitteena on verrata verenkierrossa olevien immuunisolujen tulehduksellista fenotyyppiä, perus- ja stimulaatiota seuraavien, tyypin 1 akuutti nekrotisoiva enkefalopatia (ANE1) -potilaiden ja sukupuolen ja iän mukaisten luovuttajien tulehdusfenotyyppiä. kantaa mutaatiota. Toistaiseksi mikään tutkimus ei ole tutkinut molekyylimekanismeja, jotka säätelevät tulehdusvastetta ANE1-taudissa suoraan potilaalla näytteitä.
Ensisijainen päätetapahtuma "mutatoituneen RANBP2"-haaraan kuuluvilla yksilöillä on tulehduksellinen fenotyyppi (hyperinflammatoriset monosyytit, tulehdusta edistävien sytokiinien eritys, anti-glykoproteiinin autovasta-aineet), mikä pahensi merkittävästi proinflammatoristen sytokiinien perus- ja/tai poststimulaation tuotantoa verrattuna ohjausvarsi.
Toissijaisena tavoitteena on tutkia mutantin RANBP2:n alleelista ilmentymistä ja karakterisoida geneettisiä variantteja koko eksomin sekvensoinnilla, jotta ne voidaan yhdistää RANBP2-proteiinin lokalisaatioon ja ANE-kriisin vakavuusasteeseen.
Tutkijat vertaavat ANE1-potilaiden ryhmää ikä- ja sukupuoliyhteensä vertailuryhmiin, jotka on jaettu kahteen alaryhmään: toisiinsa liittymättömät kontrollit ja kontrollit, joilla on perhesidoksia. Tavoitteena on tutkia erityyppisiä tulehdusvasteita ja korreloida niitä RANBP2-proteiinin lokalisoinnin ja ANE-jaksojen vakavuuden kanssa.
Osallistujat osallistuvat yhdelle vierailulle, jonka aikana kerätään demografisia tietoja, kliinistä historiaa ja verikoe yhdellä (riippumaton kontrolli) tai kahdella veriputkella (ANE1 ja siihen liittyvä kontrolli).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Nukleoporiini RANBP2, joka tunnetaan myös nimellä Nup358, on ydinhuokoskompleksien (NPC) sytoplasmisten filamenttien komponentti, joka säätelee makromolekyylien kuljetusta sytoplasman ja ytimen välillä. RANBP2-geenin mutaatiot liittyvät harvinaiseen geneettiseen alttiuteen akuuttiin nekrotisoivaan enkefalopatiaan (ANE1), pääasiassa lasten sairauteen, jolle on tunnusomaista useat, symmetriset verenvuotovauriot aivoissa kuumeisen infektion, useimmiten influenssa A -viruksen (IAV) seurauksena. Ottaen huomioon ANE1:n oletetun tulehduksellisen luonteen, ensilinjan hoitoon kuuluu suuriannoksisten farmakologisten kortikosteroidien suonensisäinen antaminen immunoglobuliinien kanssa tai ilman. Lisäksi kaksi kliinistä tapausta raportoi, että tosilumitsabin IL-6:n estämisellä voi olla hyödyllinen rooli.
Tutkimusryhmä on äskettäin osoittanut, että IAV-infektio häiritsee RANBP2:n ja keskeisten tulehdusvälittäjien, kuten tulehduskomponenttien, lokalisoitumista. Olemme myös osoittaneet, että RANBP2 säätelee tulehdusta edistävien sytokiinien ilmentymistä sekä transkription että translaation jälkeisellä tasolla.
Tutkijoiden hypoteesi on, että RANBP2:n mutaatio ANE1-potilailla heikentää synnynnäisten immuunisignalointireittien ydinhuokosten hallintaa, mikä johtaa pahentuneeseen tulehdusvasteeseen infektioille.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Ranska, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- Kirjallisen suostumuksen hankkiminen aikuisilta osallistujilta
- Kirjallisen suostumuksen hankkiminen alaikäisten laillisilta huoltajilta heidän suostumuksellaan
- 1-90-vuotiaat kohteet
- Kohde, jolla on T585M-mutaatio RANBP2:ssa RANBP2-mutaatiohaarassa.
- Koehenkilöt sopivat iän (+/- 10 vuotta) ja sukupuolen mukaan "kontrolli"-haaraan.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilas, joka ei kuulu sosiaaliturvajärjestelmään tai ei ole tällaisen järjestelmän edunsaaja. (esimerkiksi eurooppalainen sairaanhoitokortti (EHIC))
- Kirjallisen tietoisen suostumuksen puuttuminen
- Henkilö, joka ei pysty antamaan suostumusta
- lainsuojattu aikuinen (huoltajuus, huoltajuus)
- Vapautensa menettänyt henkilö
- Henkilö, joka osallistuu toiseen tutkimukseen, jonka poissulkemisaika on vielä kesken
- Krooninen tai tartuntatauti, joka vaikuttaa immuunijärjestelmään
- Immunomoduloiva hoito (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Mutantti RANBP2 liittyy alttiuteen ANE1
1–90-vuotiaat kohteet, joilla on T585M-mutaatio RANBP2:ssa "RANBP2-mutaatio" -haarassa.
Yhdellä käynnillä otetaan 2 veriputkia, kerätään demografisia tietoja ja kliinistä historiaa ja suoritetaan kliininen tutkimus.
|
Verinäytteet perus- ja post-stimulaation tulehdusfenotyyppianalyysiä varten
Verenäytteen kerääminen kokonaisen eksomin sekvensointia, RANBP2-geenin pitkän lukupituuden sekvensointia ja mutaation esiintymisen analysointia RTqPCR:lla varten.
|
|
Active Comparator: Terveet kontrollikohteet
Terveille kontrollihenkilöille, jotka liittyvät "mutantti RANBP2" -haaraan kuuluvaan henkilöön: Yhden käynnin aikana otetaan 2 putkesta verinäyte, kerätään demografiset tiedot ja kliininen historia ja suoritetaan kliininen tutkimus. Terveet kontrollikohteet, jotka liittyvät henkilöön "mutantti RANBP2" -haarasta, sisällytetään kolmanteen toissijaiseen tulokseen (koko eksomin sekvensointi). Terveille kontrollihenkilöille, jotka eivät ole sukua "mutantti-RANBP2"-haaraan kuuluvalle henkilölle: Lasten rutiininomaisen epilepsiakonsultoinnin tai aikuisten perhetautiseulonnan aikana otetaan lisäveriputki, kerätään demografisia tietoja ja suoritetaan kliininen tutkimus. Terveitä kontrollihenkilöitä, jotka eivät liity "mutantti-RANBP2"-haaran henkilöön, ei sisällytetä kolmanteen toissijaiseen tulokseen (koko eksomin sekvensointi). |
Verinäytteet perus- ja post-stimulaation tulehdusfenotyyppianalyysiä varten
Verenäytteen kerääminen kokonaisen eksomin sekvensointia, RANBP2-geenin pitkän lukupituuden sekvensointia ja mutaation esiintymisen analysointia RTqPCR:lla varten.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ANE1-potilaiden verenkierrossa olevien immuunisolujen tulehduksellisen fenotyypin vertailu, sekä perus- että stimulaation jälkeen, ja sukupuolen ja iän mukaisten luovuttajien, joilla ei ole mutaatiota
Aikaikkuna: Perustaso
|
Nämä kokeet suoritetaan verellä, seerumilla, perifeerisen veren mononukleaarisoluilla (PBMC) ja monosyyteistä johdetuilla makrofageilla ja mikroglioilla (MDM ja MMG, vastaavasti). Ensisijainen päätetapahtuma "mutatoituneen RANBP2"-haaraan kuuluville henkilöille on tulehduksellinen fenotyyppi, perus- ja/tai stimulaation jälkeen, mikä on merkittävästi pahentunut "kontrolli"-haaroihin verrattuna. Näytteet analysoidaan ELISA/Luminex- ja virtaussytometrialla. Odotettu ero on 2-10-kertainen noususäätely yhdessä tai useissa hyperinflammatoristen monosyyttien markkereissa ja/tai yhdessä tai useammassa eritetyssä proinflammatorisessa sytokiinissa ja/tai yhdessä tai useammassa autovasta-aineessa, perustuen tuloksiimme PBMC-käsitellyistä RANBP2-kohdistetun RNA-häiriön kanssa |
Perustaso
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mutatoidun RANBP2:n alleelisen ilmentymisen määritys
Aikaikkuna: Perustaso
|
Ensimmäinen toissijainen päätepiste on mutatoidun RANBP2:n heterotsygoottinen ilmentyminen yksilöissä "mutatoituneen RANBP2"-haarassa.
Arviointimenetelmä on RANBP2:een kohdistettu RT-PCR, jota seuraa mutaation erottava kvantitatiivinen PCR, diagnostinen menetelmä, joka otettiin äskettäin käyttöön IRIM-laboratoriossa.
|
Perustaso
|
|
Heterotsygoottisen T585M-mutaation vaikutuksen määrittäminen RANBP2:n lokalisaatioon
Aikaikkuna: Perustaso
|
Toinen toissijainen tulos on merkittävästi pahentunut perus- ja/tai stimulaation jälkeinen RANBP2-delocalisaatio verrattuna "kontrolli"-haaraan.
Tämä testataan monosyyteistä peräisin olevilla makrofageilla konfokaalimikroskopialla.
|
Perustaso
|
|
Geneettisten varianttien karakterisointi, jotka ovat merkitsevästi yhteydessä ANE-kohtauksen vakavuuteen
Aikaikkuna: Perustaso
|
Kolmas toissijainen päätepiste on ANE-episodien mahdollisten esiintymien ja niiden vakavuuden yhteydessä esiintyvien geneettisten varianttien tunnistaminen.
Arviointimenetelmänä käytetään koko eksomisekvensointia ja pitkien lukujen sekvensointia vain niiltä osallistujilta, jotka ovat peräisin ANE-perheistä "kontrolli"- ja "mutantti RANBP2"-ryhmissä.
|
Perustaso
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Demyelinisoivat autoimmuunisairaudet, keskushermosto
- Hermoston autoimmuunisairaudet
- Demyelinisoivat sairaudet
- Leukoenkefalopatiat
- Enkefalomyeliitti, akuutti levinnyt
- Akuutti hemorraginen leukoencefalitis
- Tutkintatekniikat
- Näytteenkäsittely
- Kliiniset laboratoriotekniikat
- Diagnostiikkatekniikat ja menettelyt
- Diagnoosi
- Puhkaisut
- Kirurgiset toimenpiteet, operatiivinen
- Terveyspalvelut
- Terveydenhuoltolaitokset työvoima ja palvelut
- Ennaltaehkäisevät terveyspalvelut
- Geneettiset tekniikat
- Geneettiset palvelut
- Diagnostiikkapalvelut
- Geenitestaus
- Verinäytteen kokoelma
Muut tutkimustunnusnumerot
- RECHMPL23_0455
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .