Rola składnika porów jądrowych RANBP2 w odpowiedziach zapalnych na infekcje wirusowe (InflammaNUP)
Celem tego kontrolowanego, patofizjologicznego, eksploracyjnego badania interwencyjnego jest porównanie fenotypu zapalnego krążących komórek odpornościowych, podstawowej i po stymulacji, od pacjentów z ostrą martwiczą encefalopatią typu 1 (ANE1) z komórkami od dawców dobranych pod względem płci i wieku, którzy nie niosą mutację. Do chwili obecnej w żadnym badaniu nie analizowano mechanizmów molekularnych regulujących odpowiedź zapalną w chorobie ANE1 bezpośrednio na próbkach od pacjentów.
Pierwszorzędowym punktem końcowym u osób z ramienia „zmutowanego RANBP2” jest fenotyp zapalny (monocyty o charakterze hiperzapalnym, wydzielanie cytokin prozapalnych, autoprzeciwciała przeciw glikoproteinie), znacznie nasilona podstawowa i/lub postymulacyjna produkcja cytokin prozapalnych w porównaniu z ramię sterujące.
Celem drugorzędnym jest zbadanie ekspresji allelicznej zmutowanego RANBP2 i scharakteryzowanie wariantów genetycznych poprzez sekwencjonowanie całego egzomu w celu powiązania ich z lokalizacją białka RANBP2 i nasileniem kryzysu ANE
Naukowcy porównają grupę pacjentów z ANE1 z dobranymi pod względem wieku i płci grupami kontrolnymi, podzielonymi na dwie podgrupy: niespokrewnioną grupę kontrolną i grupę kontrolną związaną więzami rodzinnymi. Celem jest zbadanie różnych typów reakcji zapalnych i powiązanie ich z lokalizacją białka RANBP2 i nasileniem epizodów ANE.
Uczestnicy wezmą udział w jednej wizycie, podczas której zostaną zebrane dane demograficzne, historia kliniczna i badanie krwi za pomocą jednej (niepowiązana kontrola) lub dwóch probówek (ANE1 i powiązana kontrola).
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Nukleoporyna RANBP2, znana również jako Nup358, jest składnikiem cytoplazmatycznych włókien kompleksów porów jądrowych (NPC), które regulują transport makrocząsteczek pomiędzy cytoplazmą a jądrem. Mutacje w genie RANBP2 są powiązane z rzadką genetyczną predyspozycją do ostrej encefalopatii martwiczej (ANE1), choroby występującej głównie u dzieci i młodzieży, charakteryzującej się licznymi, symetrycznymi zmianami krwotocznymi w mózgu w następstwie zakażenia gorączkowego, najczęściej wirusem grypy A (IAV). Biorąc pod uwagę przypuszczalny charakter zapalny ANE1, leczenie pierwszego rzutu obejmuje dożylne podanie dużych dawek kortykosteroidów farmakologicznych z immunoglobulinami lub bez. Ponadto dwa przypadki kliniczne donoszą, że hamowanie IL-6 przez tocilumizab może odgrywać korzystną rolę.
zespół badawczy wykazał niedawno, że infekcja IAV zakłóca lokalizację RANBP2 i kluczowych mediatorów stanu zapalnego, takich jak składniki inflammasomu. Pokazaliśmy również, że RANBP2 reguluje ekspresję cytokin prozapalnych zarówno na poziomie transkrypcyjnym, jak i potranslacyjnym.
Hipoteza badaczy jest taka, że mutacja RANBP2 u pacjentów z ANE1 osłabia kontrolę porów jądrowych wrodzonych szlaków sygnałowych układu odpornościowego, prowadząc do zaostrzenia odpowiedzi zapalnej na infekcje.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Francja, 34295
- CHU Gui de Chauliac
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Uzyskanie pisemnej zgody od pełnoletnich uczestników
- Uzyskanie pisemnej zgody opiekunów prawnych małoletnich za ich zgodą
- Pacjenci w wieku od 1 do 90 lat
- Osobnik z mutacją T585M w RANBP2 dla ramienia mutacji RANBP2.
- Uczestnicy dobrani pod względem wieku (+/- 10 lat) i płci w grupie „kontrolnej”.
Kryteria wykluczenia:
- Pacjent nieobjęty systemem ubezpieczeń społecznych lub niebędący beneficjentem takiego systemu. (na przykład Europejska Karta Ubezpieczenia Zdrowotnego (EKUZ))
- Brak pisemnej świadomej zgody
- Osoba niezdolna do wyrażenia zgody
- osoba dorosła prawnie chroniona (opieka, kurator)
- Osoba pozbawiona wolności
- Osoba uczestnicząca w innym badaniu badawczym, w którym trwa okres wykluczenia
- Przewlekła lub zakaźna choroba wpływająca na układ odpornościowy
- Leczenie immunomodulujące (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny)
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Mutant RANBP2 związany z predyspozycją do ANE1
Pacjenci w wieku od 1 do 90 lat z mutacją T585M w genie RANBP2 w ramieniu „mutacja RANBP2”.
Podczas jednej wizyty zostaną pobrane próbki krwi z 2 probówek, zebrane dane demograficzne i wywiad kliniczny oraz przeprowadzone badanie kliniczne.
|
Pobieranie krwi do podstawowej analizy fenotypu zapalnego i po stymulacji
Pobranie probówki z krwią do sekwencjonowania całego eksomu, sekwencjonowania długich odczytów genu RANBP2 oraz analizy obecności mutacji metodą RTqPCR.
|
|
Aktywny komparator: Zdrowe osoby kontrolne
Dla zdrowych osób kontrolnych spokrewnionych z osobą z ramienia „mutant RANBP2”: Podczas jednej wizyty zostaną pobrane próbki krwi z 2 probówek, zebrane dane demograficzne i wywiad kliniczny, a także przeprowadzone badanie kliniczne. Zdrowe osoby kontrolne spokrewnione z osobą z ramienia „zmutowanego RANBP2” zostaną uwzględnione w trzecim wyniku wtórnym (sekwencjonowaniu całego egzomu). Dla zdrowych osób z grupy kontrolnej, niespokrewnionych z osobą z ramienia „mutant RANBP2”: Podczas rutynowej konsultacji u dzieci w kierunku padaczki lub badania przesiewowego w kierunku chorób rodzinnych u dorosłych, zostanie pobrana dodatkowa probówka z krwią, zebrane dane demograficzne i przeprowadzone badanie kliniczne. Zdrowe osoby kontrolne, niezwiązane z osobą z ramienia „mutanta RANBP2”, nie zostaną uwzględnione w trzecim wyniku wtórnym (sekwencjonowaniu całego egzomu). |
Pobieranie krwi do podstawowej analizy fenotypu zapalnego i po stymulacji
Pobranie probówki z krwią do sekwencjonowania całego eksomu, sekwencjonowania długich odczytów genu RANBP2 oraz analizy obecności mutacji metodą RTqPCR.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Porównanie fenotypu zapalnego krążących komórek odpornościowych, zarówno podstawowych, jak i po stymulacji, od pacjentów z ANE1 z komórkami od dawców dobranych pod względem płci i wieku, którzy nie są nosicielami mutacji
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Eksperymenty te zostaną przeprowadzone na krwi, surowicy, jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) oraz makrofagach i mikrogleju pochodzących z monocytów (odpowiednio MDM i MMG). Pierwszorzędowym punktem końcowym u osób w ramieniu „zmutowany RANBP2” jest fenotyp zapalny, podstawowy i/lub po stymulacji, który jest znacznie zaostrzony w porównaniu z ramionami „kontrolnymi”. Próbki będą analizowane za pomocą testu ELISA/Luminex i cytometrii przepływowej. Oczekiwana różnica będzie polegać na 2 do 10-krotnym zwiększeniu poziomu jednego lub kilku markerów monocytów hiperzapalnych i/lub jednej lub kilku wydzielanych cytokin prozapalnych i/lub jednego lub kilku autoprzeciwciał, w oparciu o nasze wyniki w przypadku PBMC leczonych z interferencją RNA ukierunkowanego na RANBP2 |
Linia bazowa
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określenie ekspresji allelicznej zmutowanego RANBP2
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Pierwszym drugorzędowym punktem końcowym będzie heterozygotyczna ekspresja zmutowanego RANBP2 u osób z ramienia „zmutowanego RANBP2”.
Metodą oceny będzie RT-PCR ukierunkowana na RANBP2, a następnie ilościowa PCR rozróżniająca mutację – metoda diagnostyczna wprowadzona niedawno w laboratorium IRIM.
|
Linia bazowa
|
|
Określenie wpływu heterozygotycznej mutacji T585M na lokalizację RANBP2
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Drugim wtórnym rezultatem będzie znacząco zaostrzona podstawowa i/lub po stymulacji delokalizacja RANBP2 w porównaniu z grupą „kontrolną”.
Zostanie to przetestowane na makrofagach pochodzących z monocytów za pomocą mikroskopii konfokalnej.
|
Linia bazowa
|
|
Charakterystyka wariantów genetycznych istotnie związanych z nasileniem napadów ANE
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Trzecim drugorzędowym punktem końcowym będzie identyfikacja wariantów genetycznych związanych z historią epizodów ANE, jeśli takie występują, oraz ich ciężkości.
Metodą oceny będzie sekwencjonowanie całego eksomu oraz sekwencjonowanie długich odczytów, wyłącznie u uczestników z rodzin ANE w ramionach "kontrolnej" i "zmutowanej RANBP2".
|
Linia bazowa
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Pierre MEYER, MD, Montpellier University Hospital
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Bashiri FA, Al Johani S, Hamad MH, Kentab AY, Alwadei AH, Hundallah K, Hasan HH, Alshuaibi W, Jad L, Alrifai MT, Hudairi A, Al Sheikh R, Alenizi A, Alharthi NA, Abdelmagid TA, Ba-Armah D, Salih MA, Tabarki B. Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood: A Multicenter Experience in Saudi Arabia. Front Pediatr. 2020 Oct 9;8:526. doi: 10.3389/fped.2020.00526. eCollection 2020.
- Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102194. doi: 10.1016/j.msard.2020.102194. Epub 2020 May 15.
- Koh JC, Murugasu A, Krishnappa J, Thomas T. Favorable Outcomes With Early Interleukin 6 Receptor Blockade in Severe Acute Necrotizing Encephalopathy of Childhood. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:80-84. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.04.009. Epub 2019 Apr 25.
- Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev. 2009 Mar;31(3):221-7. doi: 10.1016/j.braindev.2008.03.005. Epub 2008 May 5.
- Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997 Mar;19(2):81-92. doi: 10.1016/s0387-7604(96)00063-0.
- Lim HY, Ho VP, Lim TC, Thomas T, Chan DW. Serial outcomes in acute necrotising encephalopathy of childhood: A medium and long term study. Brain Dev. 2016 Nov;38(10):928-936. doi: 10.1016/j.braindev.2016.05.002. Epub 2016 May 30.
- Lee JH, Kim AJ, Kyong TY, Jang JH, Park J, Lee JH, Lee MJ, Kim JS, Suh YJ, Kwon SR, Kim CW. Evaluating the Outcome of Multi-Morbid Patients Cared for by Hospitalists: a Report of Integrated Medical Model in Korea. J Korean Med Sci. 2019 Jul 1;34(25):e179. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e179.
- Sell K, Storch K, Hahn G, Lee-Kirsch MA, Ramantani G, Jackson S, Neilson D, von der Hagen M, Hehr U, Smitka M. Variable clinical course in acute necrotizing encephalopathy and identification of a novel RANBP2 mutation. Brain Dev. 2016 Sep;38(8):777-80. doi: 10.1016/j.braindev.2016.02.007. Epub 2016 Feb 26.
- Li J, Huo F, Wang S, Fan Y, Wu J, Zhang Z, Liu S, Wang Q. Recurrent infection triggered encephalopathy syndrome in a pediatric patient with RANBP2 mutation and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Pediatr Investig. 2023 Nov 19;7(4):290-296. doi: 10.1002/ped4.12406. eCollection 2023 Dec.
- Jiang J, Wang YE, Palazzo AF, Shen Q. Roles of Nucleoporin RanBP2/Nup358 in Acute Necrotizing Encephalopathy Type 1 (ANE1) and Viral Infection. Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3548. doi: 10.3390/ijms23073548.
- Denier C, Balu L, Husson B, Nasser G, Burglen L, Rodriguez D, Labauge P, Chevret L. Familial acute necrotizing encephalopathy due to mutation in the RANBP2 gene. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):236-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.07.025. Epub 2014 Jul 18.
- Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):44-51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
- Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 May;58(5):555-61. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
- Desgraupes S, Etienne L, Arhel NJ. RANBP2 evolution and human disease. FEBS Lett. 2023 Oct;597(20):2519-2533. doi: 10.1002/1873-3468.14749. Epub 2023 Oct 15.
- Stewart M. Polyadenylation and nuclear export of mRNAs. J Biol Chem. 2019 Mar 1;294(9):2977-2987. doi: 10.1074/jbc.REV118.005594. Epub 2019 Jan 25.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby mózgu
- Choroby ośrodkowego układu nerwowego
- Choroby Układu Nerwowego
- Choroby Autoimmunologiczne
- Choroby układu odpornościowego
- Demielinizacyjne choroby autoimmunologiczne, OUN
- Choroby Autoimmunologiczne Układu Nerwowego
- Choroby demielinizacyjne
- Leukoencefalopatie
- Zapalenie mózgu i rdzenia, ostre rozsiane
- Zapalenie istoty białej mózgu, ostre krwotoczne
- Techniki śledcze
- Prowadzenie okazów
- Techniki laboratoryjne kliniczne
- Techniki i procedury diagnostyczne
- Diagnoza
- Nakłucia
- Procedury chirurgiczne, operacyjny
- Usługi zdrowotne
- Zakłady opieki zdrowotnej i usługi
- Pobieżne usługi zdrowotne
- Techniki genetyczne
- Usługi genetyczne
- Usługi diagnostyczne
- Testy genetyczne
- Zbiór okazów krwi
Inne numery identyfikacyjne badania
- RECHMPL23_0455
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .