非コーディングゲノムの解釈による希少疾患の正確な診断と治療
非コーディングゲノムの解釈による希少疾患の正確な診断と治療 (PARADIGM)
PNRR研究助成金によるPARADIGM研究は、プロジェクトに参加するパートナーによって広範に研究されている、遺伝的に異質な疾患のグループとしての眼疾患（ED）と神経筋疾患（NMD）に焦点を当てます。実際、ED と NMD は臨床的および分子的に十分に特徴づけられており、PARADIGM パートナーによってすでに評価および実施されている薬物検査オプションによってアプローチ可能です。 ED と NMD は、次のような適切で互換性のある疾患モデルを表します。
- どちらも遺伝的に不均一な疾患であり、欠落した遺伝性が非コーディング変異に隠れている可能性があります。
- EDおよびNMDの原因となる個々の遺伝子の多くは常染色体劣性型を引き起こし、調節バリアント/スプライシングバリアントが見つかる可能性が高くなります。
調査の概要
状態
詳細な説明
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna、コーディネーター) は、基本的な倫理原則と関連する国内法、EU 法、国際法に基づいてデータ収集と管理プロトコルを調整します。は、バイオインフォマティック データ ウェアハウスをセットアップし、独自および公開されているバイオインフォマティック パイプラインを適用してオミクス データ分析を分析するためのワークフローを展開し、マルチ オミクス データ分析に貢献します。
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino、パートナー) は、HiC/UMI-4C 分析を実行し、RGD に関連する非コード変異体の同定、検証、特性評価に貢献し、テスト対象のプロジェクトに細胞および分子遺伝学的ツールを提供します。インビトロで、または患者の血液や皮膚からの細胞培養で。 特定の場合のみ (例: 影響を受けた組織で選択的に発現される遺伝子）、患者の線維芽細胞から開始された人工多能性幹細胞（iPSC）を使用して、2D/3D 細胞モデル（例: 網膜オルガノイド）は、未解決の RGD の分子基盤を分析するために目的の組織に分化しました。
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli、パートナー) は、培養末梢血単核球 (PBMC)、培養線維芽細胞 (または線維芽細胞由来オルガノイド) などのアクセス可能な組織からの RNA に対するゲノム配列決定 (GS) およびトランスクリプトーム解析を実行および統合します。骨格筋（診断ルーチンで利用可能な場合のみ）。
UO4 (ナポリ フェデリコ 2 世大学) は、RGD に関連する非コード変異を修正するための最先端の遺伝子治療アプローチを開発し、関連する網膜オルガノイド モデルでその効率をテストします。
UO1、UO2、UO3 は、患者の募集とサンプルの収集のための臨床センターになります。 このパートナーシップには、オミクスデータの取り扱い、臨床目的の遺伝子変異の特徴付け、臨床段階までの遺伝病の治療法の開発において豊富な経験を持つ、主要なオミクスの専門家、臨床遺伝学者、分子生物学者、遺伝子療法士が集結しています。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Tommaso Pippucci, Biologist
- 電話番号：0512142892
- メール：tommaso.pippucci@unibo.it
研究場所
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Bologna、イタリア、40138
- 募集
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
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コンタクト：
- Tommaso Pippucci, Biologist
- 電話番号：+390512142892
- メール：tommaso.pippucci@unibo.it
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主任研究者：
- Tommaso Pippucci, Biologist
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
研究対象集団には次のものが含まれます。
- 以前に診断ルーチンに参加していた患者で、生体サンプルの保管と二次使用、および再連絡についてインフォームド・コンセントを提供した患者。彼らは現在のプロジェクトについて知らされ、新たに具体的なインフォームドコンセントを提供するよう求められます。
- 患者の両親および/または他の親族 (例: 兄弟、叔父/叔母)。
- 対象年齢：0歳（新生児）から、年齢の上限はありません。
説明
包含基準:
- NMD/EDの臨床診断を受けた患者/患者の親族。
- ESおよびaCGHのデータが決定的でない患者/患者の親族(病原性バリアントなし/病原性の可能性が高いバリアント)、またはES(またはaCGH)による常染色体劣性遺伝子のヒットが1つしか見つからない(病原性バリアントまたは病原性バリアントの可能性が高い)、または病原性またはその可能性がまったくない患者/患者の親族病原性バリアントではあるが、候補遺伝子を囲むゲノムホモ接合性の広い領域が検出される。
- 選択された数の代表的な症例において、ED/NMD遺伝子または病原性潜在性バリアントに潜在性VUS（スプライシング/制御性/非コーディングCNV）の所見がある患者/患者の親族。
- 研究に参加するためのインフォームドコンセントに署名しました。
除外基準:
- 罹患していない両親の両方が参加に同意しないトリオ家族または核家族は除外されます（同様に、多世代家系図では罹患家族の最低数 3 人が必要です）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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ED/NMD を有する RGD 患者のゲノム特性評価
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サンプルは UO1/UO2/UO3 によって収集されます。
DNA/RNA サンプルは、ゲノムおよびトランスクリプトームの配列決定のために UO3 に送信されます。
インビトロシステムまたは患者由来細胞モデルは、インビトロ実験検証 (UO2) または治療アプローチの開発 (UO2/UO4) に使用されます。
配列決定と検証のアプローチを組み合わせた後もまだ診断されていない症例のサンプルは、アウトソーシング施設によるロングリード配列決定を受けます。
シーケンス データはバイオインフォマティクス分析のために UO1 に転送され、まだ決定的ではないケースについては RDconnect に保存される場合があります。
バイオインフォマティクス分析およびインビトロ検証からの関心のある変異体は、UO1/UO2/UO3 によってまとめて議論され、それらの臨床分子的重要性が評価され、UO2/UO4 による治療アプローチの試験のために選択されます。
青い矢印と図形はサンプルと個人データを示し、緑色のデータは個人を特定できないものを示します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ゲノム変異の特定
時間枠：22ヶ月
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今後数十年間の人類遺伝学の中心的な課題となる、不可解なゲノム変異を効率的かつ確実に特定し、臨床的に解釈すること。
この研究はEDとNMDの状態に焦点を当てます。
診断率は、全症例に対する診断された症例の割合として計算されます。
症例は、病原性または病原性の可能性のある遺伝子型が特定され、患者の臨床表現型および家族内での分離と一致する場合に診断されたとみなされます。
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22ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療効果の評価
時間枠：24ヶ月
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RNA 治療、CRISPR/Cas9 媒介ゲノム編集、またはドラッグ リポジショニングに基づいた、好ましい治療戦略を開発および検証する。
治療効率は、DNA、RNA、およびタンパク質レベルの両方でHEK293細胞へのトランスフェクションによって評価され、より適切なモデルでその能力を評価するために、最も効率的なアプローチが3D網膜オルガノイドでさらに並行してテストされます。スプライシング欠陥を救済し、疾患特有の形態学的変化を改善します。
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24ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Tommaso Pippucci, Biologist、IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。