비암호화 유전체 해석을 통한 희귀질환 정밀진단 및 치료
비코딩 게놈 해석을 통한 희귀질환 정밀진단 및 치료 (PARADIGM)
PNRR 연구 보조금의 지원을 받는 PARADIGM 연구는 프로젝트에 참여하는 파트너가 광범위하게 연구하는 유전적으로 이질적인 질병 그룹인 안구 질환(ED) 및 신경 근육 질환(NMD)에 중점을 둘 것입니다. 실제로 ED와 NMD는 임상적으로나 분자적으로 잘 특성화되어 있으며 PARADIGM 파트너가 이미 평가하고 구현한 약물 테스트 옵션을 통해 접근 가능합니다. ED와 NMD는 다음과 같이 우수하고 호환 가능한 질병 모델을 나타냅니다.
- 둘 다 유전성이 결여된 유전성이 비암호 변종에 숨겨져 있을 가능성이 있는 유전적으로 이질적인 장애입니다.
- ED와 NMD를 담당하는 많은 개별 유전자는 상염색체 열성 형태를 유발하여 조절/접합 변종을 찾을 가능성을 높입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
UO1(IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, 코디네이터)은 기본 윤리 원칙과 관련 국가, EU 및 국제 법률에 따라 데이터 수집 및 관리 프로토콜을 조정합니다. 생물정보학 데이터 웨어하우스를 구축하고 자체 및 공개된 생물정보학 파이프라인을 적용하여 오믹스 데이터 분석을 분석하는 워크플로우를 배포하고 다중 오믹스 데이터 분석에 기여할 것입니다.
UO2(IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, 파트너)는 HiC/UMI-4C 분석을 수행하고 RGD와 관련된 비코딩 변종의 식별, 검증 및 특성화에 기여하여 테스트할 프로젝트에 세포 및 분자 유전 도구를 제공합니다. 시험관 내 또는 환자의 혈액이나 피부 세포 배양에서. 특정 경우에만(예: 영향을 받은 조직에서 선택적으로 발현되는 유전자), 환자의 섬유아세포에서 시작된 유도만능줄기세포(iPSC)를 사용하여 2D/3D 세포 모델(예: Retinal Organoids)는 관심 있는 조직으로 분화되어 해결되지 않은 RGD의 분자 기반을 해부합니다.
UO3(Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, 파트너)는 접근 가능한 조직(예: 배양된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 배양된 섬유아세포(또는 섬유아세포 유래 오가노이드))의 RNA에 대한 게놈 시퀀싱(GS) 및 전사체 분석을 수행하고 통합합니다. 골격근(진단 루틴에서 사용 가능한 경우에만).
UO4(Università degli Studi di Napoli Federico II)는 RGD와 관련된 비코딩 변이체를 교정하기 위한 최첨단 유전자 치료 접근법을 개발하고 관련 망막 오가노이드 모델에서 그 효율성을 테스트할 예정입니다.
UO1, UO2, UO3는 환자 모집 및 샘플 수집을 위한 임상 센터가 될 것입니다. 이 파트너십에는 오믹스 데이터 처리, 임상 목적을 위한 유전적 변이체의 특성화, 임상 단계까지 유전 질환 치료법 개발에 대한 방대한 경험을 갖춘 메인 오믹스 전문가, 임상 유전학자, 분자생물학자 및 유전자 치료사들이 모여 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Tommaso Pippucci, Biologist
- 전화번호: 0512142892
- 이메일: tommaso.pippucci@unibo.it
연구 장소
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Bologna, 이탈리아, 40138
- 모병
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
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연락하다:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- 전화번호: +390512142892
- 이메일: tommaso.pippucci@unibo.it
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수석 연구원:
- Tommaso Pippucci, Biologist
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
연구 모집단에는 다음이 포함됩니다.
- 이전에 진단 루틴을 수행했으며 생체 시료의 보관 및 2차 사용과 재접촉에 대해 사전 동의를 제공한 환자, 그들은 현재 프로젝트에 대한 정보를 받고 새로운 구체적인 사전 동의를 제공하도록 요청받을 것입니다.
- 환자의 부모 및/또는 기타 친척(예: 형제자매, 숙모/이모);
- 연령: 0세(신생아)부터 연령 제한은 없습니다.
설명
포함 기준:
- NMD/ED의 임상 진단을 받은 환자/환자의 친척;
- 결론이 나지 않은 ES 및 aCGH 데이터(병원성/병원성 가능성이 있는 변이 없음)가 있거나 ES(또는 aCGH)에 의한 상염색체 열성 유전자에서 단일 히트(병원성 또는 병원성 가능성이 있는 변이)가 발견되었거나 병원성이 없거나 가능성이 없는 환자/환자의 친척 병원성 변종이지만 후보 유전자를 둘러싸는 게놈 동형접합성의 넓은 영역이 검출됩니다.
- 선택된 수의 대표 사례에서 ED/NMD 유전자 또는 병원성 비밀 변이체에서 비밀 VUS(스플라이싱/조절/비암호화 CNV)가 발견된 환자/환자의 친척.
- 연구 참여에 대한 동의서에 서명했습니다.
제외 기준:
- 영향을 받지 않는 부모 모두가 참여에 동의하지 않는 삼인조 또는 핵가족은 제외됩니다. (마찬가지로 다세대 혈통의 경우 영향을 받는 가족이 최소 3명 이상 필요합니다.)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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ED/NMD가 있는 RGD 환자의 게놈 특성 분석
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샘플은 UO1/UO2/UO3에 의해 수집됩니다.
DNA/RNA 샘플은 게놈 및 전사체 서열 분석을 위해 UO3로 전송됩니다.
체외 시스템 또는 환자 유래 세포 모델은 체외 실험 검증(UO2) 또는 치료 접근법 개발(UO2/UO4)에 사용됩니다.
결합된 시퀀싱 및 검증 접근 방식 후에도 여전히 진단되지 않은 사례 샘플은 아웃소싱 시설에서 장시간 판독 시퀀싱을 거칩니다.
시퀀싱 데이터는 생물정보학 분석을 위해 UO1로 전송되며 아직 결론이 나지 않은 경우에는 RDconnect에 보관될 수 있습니다.
생물정보학 분석 및 시험관 내 검증에서 관심 있는 변이체는 UO1/UO2/UO3에 의해 집합적으로 논의되어 임상 분자적 중요성을 평가하고 UO2/UO4에 의한 치료 접근법 테스트를 위해 선택됩니다.
파란색 화살표와 모양은 샘플 및 개인 데이터를 나타내고, 녹색 데이터는 개인을 식별할 수 없음을 나타냅니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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게놈 변종의 식별
기간: 22개월
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향후 수십 년간의 인간 유전학의 핵심 과제를 대표하는 숨겨진 게놈 변이체를 효율적이고 안정적으로 식별하고 임상적으로 해석합니다.
이 연구는 ED 및 NMD 상태에 중점을 둘 것입니다.
진단 수율은 전체 사례에 대한 진단 사례의 비율로 계산됩니다.
병원성 또는 병원성 가능성이 있는 유전자형이 확인되고 환자의 임상적 표현형 및 가족 내 분리와 일치하는 경우 사례가 진단된 것으로 간주됩니다.
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22개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 효율성 평가
기간: 24개월
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RNA 치료제, CRISPR/Cas9 매개 게놈 편집 또는 약물 재배치에 기반한 치료에 대한 선호 전략을 개발하고 검증합니다.
치료 효율성은 DNA, RNA 및 단백질 수준 모두에서 HEK293 세포의 형질감염을 통해 평가될 것이며 가장 효율적인 접근법은 보다 관련성 있는 모델에서 능력을 평가하기 위해 3D 망막 오가노이드에서 추가로 나란히 테스트될 것입니다. 접합 결함을 구제하고 질병에 따른 형태학적 변화를 개선합니다.
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24개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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