Harvinaisten sairauksien tarkkuusdiagnoosi ja hoito tulkitsemalla ei-koodaavia genomeja
Harvinaisten sairauksien tarkkuusdiagnoosi ja -hoito tulkitsemalla ei-koodaavia genomeja (PARADIGM)
PNRR-tutkimusapurahalla rahoitettu PARADIGM-tutkimus keskittyy silmäsairauksiin (ED) ja hermo-lihassairauksiin (NMD) geneettisesti heterogeenisiin sairauksiin, joita hankkeeseen osallistuvat kumppanit tutkivat laajasti; Itse asiassa ED ja NMD ovat kliinisesti ja molekyylisesti hyvin karakterisoituja ja niitä voidaan lähestyä PARADIGM-kumppanien jo arvioimilla ja toteuttamilla lääketestausvaihtoehdoilla. ED ja NMD edustavat hyviä ja yhteensopivia sairausmalleja, kuten:
- molemmat ovat geneettisesti heterogeenisiä sairauksia, joissa puuttuva periytyvyys on todennäköisesti piilossa ei-koodaavissa muunnelmissa;
- monet yksittäiset geenit, jotka ovat vastuussa ED:stä ja NMD:stä, aiheuttavat autosomaalisia resessiivisiä muotoja, mikä lisää mahdollisuuksia löytää säätely-/silmukointivariantteja
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, koordinaattori) koordinoi tiedonkeruu- ja hallintaprotokollia eettisten perusperiaatteiden ja asiaankuuluvan kansallisen, EU:n ja kansainvälisen lainsäädännön mukaisesti; perustaa bioinformaattisen tietovaraston ja ottaa käyttöön työnkulkuja omiikan data-analyysin analysointiin käyttämällä omia ja julkaistuja bioinformaattisia putkistoja ja osallistuu multi-omiikkadatan analysointiin.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, kumppani) suorittaa HiC/UMI-4C-analyysejä ja osallistuu RGD:hen liittyvien ei-koodaavien varianttien tunnistamiseen, validointiin ja karakterisointiin tarjoten solu- ja molekyyligeneettisiä työkaluja testattavaan projektiin. in vitro tai potilaiden soluviljelmissä verestä tai ihosta. Vain tietyissä tapauksissa (esim. geenit, jotka ilmentyvät selektiivisesti sairastuneessa kudoksessa), potilaiden fibroblasteista peräisin olevia indusoituja pluripotentteja kantasoluja (iPSC:t) käytetään 2D/3D-solumallien (esim. verkkokalvon organoidit) erilaistuivat kiinnostavaksi kudokseksi erottamattomien RGD:iden molekyyliperustan erottamiseksi.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, yhteistyökumppani) suorittaa ja integroi genomisekvenssin (GS) ja transkriptioanalyysin RNA:lle, joka on peräisin saatavilla olevista kudoksista, kuten viljellyistä perifeerisen veren mononukleaarisoluista (PBMC), viljellyistä fibroblasteista (tai fibroblasteista peräisin olevista organoideista), luustolihas (vain kun se on saatavilla diagnostisessa rutiinissa).
UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) kehittää huippuluokan geeniterapiamenetelmiä RGD:hen liittyvien ei-koodaavien varianttien korjaamiseksi ja testaa niiden tehokkuutta asiaankuuluvissa verkkokalvon organoidimalleissa.
UO1, UO2, UO3 ovat potilaiden rekrytoinnin ja näytteiden keräämisen kliiniset keskukset. Tämä kumppanuus kokoaa yhteen tärkeimpien omiikan asiantuntijoita, kliinisiä geneetikkoja, molekyylibiologeja ja geeniterapeutteja, joilla on valtava kokemus omiikkadatan käsittelystä, geneettisten varianttien karakterisoinnista kliiniseen tarkoitukseen ja geneettisten sairauksien terapeuttisten lääkkeiden kehittämisestä kliiniseen vaiheeseen asti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Tommaso Pippucci, Biologist
- Puhelinnumero: 0512142892
- Sähköposti: tommaso.pippucci@unibo.it
Opiskelupaikat
-
-
-
Bologna, Italia, 40138
- Rekrytointi
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
-
Ottaa yhteyttä:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Puhelinnumero: +390512142892
- Sähköposti: tommaso.pippucci@unibo.it
-
Päätutkija:
- Tommaso Pippucci, Biologist
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Tutkimuspopulaatio sisältää:
- potilaat, jotka ovat aiemmin olleet diagnostisissa rutiineissa ja jotka ovat antaneet tietoon perustuvan suostumuksen biologisten näytteidensä säilyttämiseen ja toissijaiseen käyttöön sekä uudelleenkontaktiin; heille tiedotetaan nykyisestä hankkeesta ja heitä pyydetään antamaan uusi erityinen tietoinen suostumus;
- potilaiden vanhemmat ja/tai muut sukulaiset (esim. sisarukset, täti/täti);
- ikä: 0 vuodesta (vastasyntyneet) ilman yläikärajaa.
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- potilaat/potilaiden sukulaiset, joilla on kliininen NMD/ED-diagnoosi;
- potilaat/potilaiden sukulaiset, joilla on epäselviä ES- ja aCGH-tietoja (ei patogeenistä/todennäköistä patogeenistä varianttia) tai vain yksi osuma (patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen variantti) autosomaalisessa resessiivisessä geenissä ES:n (tai aCGH:n) avulla tai ei patogeenistä tai todennäköistä patogeeninen variantti, mutta kandidaattigeeniä ympäröivän genomisen homotsygoottisuuden suuren alueen havaitseminen;
- potilaat/potilaiden sukulaiset, joilla on havaittu kryptinen VUS (silmukointi/säätely/ei-koodaava CNV) ED/NMD-geeneissä tai patogeenisiä kryptisiä variantteja valituissa edustavissa tapauksissa.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen.
Poissulkemiskriteerit:
- Triot tai ydinperheet, joissa kumpikaan vanhemmat eivät suostu osallistumaan, suljetaan pois (samalla tavalla usean sukupolven sukutauluissa tarvitaan vähintään 3 sairastuneen perheenjäsentä).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
ED/NMD-potilaiden RGD-potilaiden genominen karakterisointi
|
Näytteet keräävät UO1/UO2/UO3.
DNA/RNA-näytteet lähetetään UO3:lle genomin ja transkription sekvensointia varten.
In vitro -järjestelmiä tai potilasperäisiä solumalleja käytetään kokeelliseen in vitro validointiin (UO2) tai terapeuttisten lähestymistapojen kehittämiseen (UO2/UO4).
Näytteet tapauksista, joita ei ole vielä diagnosoitu yhdistettyjen sekvensointi- ja validointimenetelmien jälkeen, suoritetaan ulkoistuslaitoksen pitkän lukujakson läpi.
Sekvensointitiedot siirretään UO1:een bioinformaattista analyysiä varten ja ne voidaan tallettaa RDconnectiin vielä epäselvissä tapauksissa.
UO1/UO2/UO3 käsittelee yhdessä kiinnostavia muunnelmia bioinformaattisista analyyseistä ja in vitro -validoinneista arvioidakseen niiden kliinis-molekyylistä merkitystä ja valitakseen UO2/UO4:n terapeuttisten lähestymistapojen testaamiseen.
Siniset nuolet ja muodot tarkoittavat näytteitä ja henkilötietoja, kun taas vihreät tiedot, joista ei voida tunnistaa henkilöä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Genomien varianttien tunnistaminen
Aikaikkuna: 22 kuukautta
|
Tunnistaa tehokkaasti ja luotettavasti ja kliinisesti tulkita kryptisiä genomivariantteja, jotka edustavat keskeistä haastetta ihmisgenetiikan seuraaville vuosikymmenille.
Tutkimus keskittyy ED- ja NMD-tiloihin.
Diagnostinen tuotto lasketaan diagnosoitujen tapausten osuudena tapausten kokonaismäärästä.
Tapaukset katsotaan diagnosoiduiksi, kun patogeeniset tai todennäköiset patogeeniset genotyypit tunnistetaan ja ne ovat yhdenmukaisia potilaan kliinisen fenotyypin ja perheen erottelun kanssa.
|
22 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Terapeuttisen tehokkuuden arviointi
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Kehittää ja validoida ensisijainen strategia RNA-terapiaan, CRISPR/Cas9-välitteiseen genomin muokkaamiseen tai lääkkeen uudelleensijoittamiseen perustuvalle hoidolle.
Terapeuttista tehokkuutta arvioidaan transfektoimalla HEK293-soluissa sekä DNA-, RNA- että proteiinitasolla ja tehokkainta lähestymistapaa testataan edelleen rinnakkain 3D-verkkokalvon organoideissa, jotta voidaan arvioida merkityksellisemmillä malleilla niiden kykyä pelastaa silmukointivika sekä parantaa sairauskohtaisia morfologisia muutoksia.
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Muu apuraha/rahoitusnumero: PNRR)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .