Præcisionsdiagnose og terapi for sjældne sygdomme ved fortolkning af ikke-kodende genomer
Præcisionsdiagnose og terapi for sjældne sygdomme ved fortolkning af ikke-kodende genomer (PARADIGM)
PARADIGM-studiet, finansieret af PNRR-forskningsbevillingen, vil fokusere på øjensygdomme (ED) og neuromuskulære sygdomme (NMD) som grupper af genetisk heterogene sygdomme, som er grundigt undersøgt af de partnere, der deltager i projektet; ED og NMD er faktisk godt klinisk og molekylært karakteriseret og tilgængelige ved lægemiddeltestmuligheder, der allerede er vurderet og implementeret af PARADIGM-partnere. ED og NMD repræsenterer gode og kompatible sygdomsmodeller som:
- begge er genetisk heterogene lidelser, hvor manglende arvelighed sandsynligvis er skjult i ikke-kodende varianter;
- mange af de individuelle gener, der er ansvarlige for ED og NMD, forårsager autosomale recessive former, hvilket øger chancen for at finde regulatoriske/splejsningsvarianter
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, koordinator) vil koordinere dataindsamlingen og forvaltningsprotokollerne under grundlæggende etiske principper og relevant national, EU- og international lovgivning; vil opsætte det bioinformatiske datavarehus og implementere arbejdsgangene til at analysere omics dataanalyse ved at anvende sine egne og offentliggjorte bioinformatiske pipelines og vil bidrage til multi-omics dataanalyse.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, Partner) vil udføre HiC/UMI-4C analyser og vil bidrage til identifikation, validering og karakterisering af ikke-kodende varianter forbundet med RGD'er, hvilket giver cellulære og molekylære genetiske værktøjer til projektet, der skal testes in vitro eller på patienters cellekulturer fra blod eller hud. Kun i specifikke tilfælde (f. gener selektivt udtrykt i det berørte væv), vil inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) startet fra patienters fibroblaster blive brugt til at generere 2D/3D cellemodeller (f.eks. retinale organoider) differentieret ind i vævet af interesse for at dissekere det molekylære grundlag af uopløste RGD'er.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, Partner) vil udføre og integrere genomsekventering (GS) og transkriptomanalyse på RNA fra tilgængelige væv, f. skeletmuskulatur (kun når tilgængelig i diagnostisk rutine).
UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) vil udvikle state-of-art genterapi-tilgange til at korrigere ikke-kodende varianter forbundet med RGD'er og teste deres effektivitet i relevante retinale organoidmodeller.
UO1, UO2, UO3 vil være de kliniske centre for rekruttering af patienter og indsamling af prøver. Dette partnerskab samler eksperter inden for hovedomics, kliniske genetikere, molekylærbiologer og genterapeuter, med massiv erfaring i håndtering af omics-data, karakterisering af genetiske varianter til kliniske formål og udvikling af terapeutiske midler til genetiske sygdomme op til det kliniske stadie.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefonnummer: 0512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
Studiesteder
-
-
-
Bologna, Italien, 40138
- Rekruttering
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
-
Kontakt:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefonnummer: +390512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
-
Ledende efterforsker:
- Tommaso Pippucci, Biologist
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Studiepopulationen vil omfatte:
- patienter, der tidligere har været i diagnostisk rutine, som har givet informeret samtykke til opbevaring og sekundær brug af deres biologiske prøver og til at blive genkontaktet; de vil blive informeret om det aktuelle projekt og anmodet om at give et nyt specifikt informeret samtykke;
- patienters forældre og/eller andre pårørende (f.eks. søskende, onkel/tante);
- alder: fra 0 år (nyfødte) uden øvre aldersgrænse.
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- patienter/pårørende til patienter med klinisk diagnose NMD/ED;
- patienter/slægtninge til patienter med inkonklusive ES- og aCGH-data (ingen patogen/sandsynlig patogen variant) eller fund af kun et enkelt hit (en patogen eller sandsynlig patogen variant) i et autosomalt recessivt gen af ES (eller aCGH) eller ingen patogen eller sandsynlig patogen variant men påvisning af en stor region med genomisk homozygositet omkring et kandidatgen;
- patienter/pårørende til patienter med fund af kryptisk VUS (splejsning/regulatorisk/ikke-kodende CNV'er) i ED/NMD gener eller patogene kryptiske varianter i et udvalgt antal repræsentative tilfælde.
- Underskrevet informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
Ekskluderingskriterier:
- Trioer eller kernefamilier, hvor begge upåvirkede forældre ikke giver samtykke til at deltage, vil blive udelukket (tilsvarende vil der være behov for et minimumsantal på 3 berørte familiemedlemmer i multigenerationelle stamtavler).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Genomisk karakterisering af RGD-patienter med ED/NMD
|
Prøver opsamles med UO1/UO2/UO3.
DNA/RNA-prøver sendes til UO3 til genom- og transkriptom-sekventering.
In vitro-systemer eller patient-afledte cellemodeller bruges til in vitro eksperimentel validering (UO2) eller udvikling af terapeutiske tilgange (UO2/UO4).
Prøver af sager, der stadig er udiagnosticerede efter den kombinerede sekventerings- og valideringstilgang, gennemgår langlæst sekventering af en outsourcing-facilitet.
Sekvenseringsdata overføres til UO1 til bioinformatisk analyse og kan deponeres i RDconnect for stadig uafklarede tilfælde.
Varianter af interesse fra bioinformatiske analyser og in vitro-valideringer diskuteres samlet af UO1/UO2/UO3 for at evaluere deres klinisk-molekylære betydning og for at blive udvalgt til at teste terapeutiske tilgange med UO2/UO4.
Blå pile og former angiver prøver og personlige data, mens grønne data ikke gør nogen identificerbar person.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Identifikation af genomiske varianter
Tidsramme: 22 måneder
|
Effektivt og pålideligt at identificere og klinisk fortolke kryptiske genomiske varianter, der repræsenterer den centrale udfordring for de næste årtier af menneskelig genetik.
Undersøgelsen vil fokusere på ED- og NMD-tilstande.
Det diagnostiske udbytte vil blive beregnet som andelen af de diagnosticerede tilfælde af de samlede tilfælde.
Tilfælde vil blive anset for at være diagnosticeret, når patogene eller sandsynlige patogene genotyper vil blive identificeret og vil være i overensstemmelse med patientens kliniske fænotype og segregation i familien.
|
22 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Evaluering af terapeutisk effektivitet
Tidsramme: 24 måneder
|
At udvikle og validere den foretrukne strategi for en behandling baseret på RNA-terapi, CRISPR/Cas9-medieret genomredigering eller lægemiddelrepositionering.
Den terapeutiske effektivitet vil blive evalueret ved transfektion i HEK293-celler både på DNA-, RNA- og proteinniveau, og den mest effektive tilgang vil blive yderligere testet side om side i 3D retinale organoider, for i mere relevante modeller at evaluere deres evne til at redde splejsningsdefekten samt for at afhjælpe sygdomsspecifikke morfologiske ændringer.
|
24 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Andet bevillings-/finansieringsnummer: PNRR)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .