Diagnóstico y terapia de precisión para enfermedades raras mediante la interpretación de genomas no codificantes
Diagnóstico de precisión y terapia para enfermedades raras mediante la interpretación de genomas no codificantes (PARADIGM)
El estudio PARADIGM, financiado por la subvención de investigación del PNRR, se centrará en las enfermedades oculares (DE) y las enfermedades neuromusculares (NMD) como grupos de enfermedades genéticamente heterogéneas que son ampliamente estudiadas por los socios que participan en el proyecto; de hecho, la DE y la NMD están bien caracterizadas clínica y molecularmente y son accesibles mediante opciones de pruebas de fármacos ya evaluadas e implementadas por los socios de PARADIGM. La DE y la NMD representan modelos de enfermedades buenos y compatibles como:
- ambos son trastornos genéticamente heterogéneos en los que es probable que la heredabilidad faltante quede oculta en variantes no codificantes;
- Muchos de los genes individuales responsables de la DE y la NMD causan formas autosómicas recesivas, lo que aumenta la posibilidad de encontrar variantes reguladoras/de empalme.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bolonia, Coordinador) coordinará la recopilación de datos y los protocolos de gestión según los principios éticos fundamentales y la legislación nacional, de la UE e internacional pertinente; configurará el almacén de datos bioinformáticos e implementará los flujos de trabajo para analizar el análisis de datos ómicos aplicando sus propios procesos bioinformáticos y los publicados y contribuirá al análisis de datos multiómicos.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, Partner) realizará análisis HiC/UMI-4C y contribuirá a la identificación, validación y caracterización de variantes no codificantes asociadas a RGD, proporcionando herramientas genéticas celulares y moleculares para el proyecto que se probará. in vitro o en cultivos celulares de sangre o piel de pacientes. Sólo en casos específicos (p. ej. genes expresados selectivamente en el tejido afectado), se utilizarán células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de fibroblastos de pacientes para generar modelos celulares 2D/3D (p. ej. organoides retinianos) diferenciados en el tejido de interés para diseccionar las bases moleculares de los RGD no resueltos.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, socio) llevará a cabo e integrará la secuenciación del genoma (GS) y el análisis del transcriptoma en ARN de tejidos accesibles, por ejemplo, células mononucleares de sangre periférica (PBMC) cultivadas, fibroblastos cultivados (u organoides derivados de fibroblastos), músculo esquelético (solo cuando esté disponible en la rutina de diagnóstico).
La UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) desarrollará enfoques de terapia génica de última generación para corregir variantes no codificantes asociadas con RGD y probará su eficacia en modelos organoides retinianos relevantes.
UO1, UO2, UO3 serán los centros clínicos para el reclutamiento de pacientes y recolección de muestras. Esta asociación reúne a expertos en las principales ómicas, genetistas clínicos, biólogos moleculares y terapeutas genéticos, con amplia experiencia en el manejo de datos ómicos, caracterización de variantes genéticas con fines clínicos y desarrollo de terapias para enfermedades genéticas hasta la etapa clínica.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Tommaso Pippucci, Biologist
- Número de teléfono: 0512142892
- Correo electrónico: tommaso.pippucci@unibo.it
Ubicaciones de estudio
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Bologna, Italia, 40138
- Reclutamiento
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
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Contacto:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Número de teléfono: +390512142892
- Correo electrónico: tommaso.pippucci@unibo.it
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Investigador principal:
- Tommaso Pippucci, Biologist
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
La población de estudio incluirá:
- pacientes previamente en rutina diagnóstica, que hayan otorgado su consentimiento informado para el almacenamiento y uso secundario de sus muestras biológicas y para ser contactados nuevamente; se les informará sobre el proyecto actual y se les pedirá que proporcionen un nuevo consentimiento informado específico;
- los padres de los pacientes y/u otros familiares (p. ej. hermanos, tío/tía);
- Edad: a partir de 0 años (recién nacidos) sin límite superior de edad.
Descripción
Criterios de inclusión:
- pacientes/familiares de pacientes con diagnóstico clínico de ENM/DE;
- pacientes/familiares de pacientes con datos no concluyentes de ES y aCGH (variante no patógena/probablemente patógena) o hallazgo de un solo resultado (una variante patógena o probable) en un gen autosómico recesivo por ES (o aCGH) o no patógeno o probable variante patogénica pero detección de una gran región de homocigosidad genómica que rodea a un gen candidato;
- pacientes/familiares de pacientes con un hallazgo de VUS crípticas (CNV de empalme/reguladoras/no codificantes) en genes de DE/NMD o variantes crípticas patogénicas en un número seleccionado de casos representativos.
- Consentimiento informado firmado para participar en el estudio.
Criterios de exclusión:
- Se excluirán tríos o familias nucleares en las que ambos padres no afectados no den su consentimiento para participar (de manera similar, se necesitará un número mínimo de 3 miembros de la familia afectados en pedigrí multigeneracional).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Caracterización genómica de pacientes RGD con DE/NMD
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Las muestras se recogen mediante UO1/UO2/UO3.
Las muestras de ADN/ARN se envían a UO3 para la secuenciación del genoma y el transcriptoma.
Los sistemas in vitro o modelos celulares derivados de pacientes se utilizan para la validación experimental in vitro (UO2) o el desarrollo de enfoques terapéuticos (UO2/UO4).
Las muestras de casos aún sin diagnosticar después de los enfoques combinados de secuenciación y validación se someten a una secuenciación de lectura larga por parte de una instalación de subcontratación.
Los datos de secuenciación se transfieren a UO1 para su análisis bioinformático y pueden depositarse en RDconnect para casos aún no concluyentes.
UO1/UO2/UO3 discuten colectivamente variantes de interés de análisis bioinformáticos y validaciones in vitro para evaluar su importancia clínico-molecular y ser seleccionadas para probar enfoques terapéuticos por UO2/UO4.
Las flechas y formas azules indican muestras y datos personales, mientras que los datos verdes no identifican a ninguna persona.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificación de variantes genómicas.
Periodo de tiempo: 22 meses
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Identificar e interpretar clínicamente de manera eficiente y confiable variantes genómicas crípticas, que representan el desafío central para las próximas décadas de la genética humana.
El estudio se centrará en las condiciones de DE y NMD.
El rendimiento diagnóstico se calculará como la proporción de los casos diagnosticados sobre el total de casos.
Se considerará que los casos han sido diagnosticados cuando se identifiquen los genotipos patógenos o probablemente patógenos y sean consistentes con el fenotipo clínico del paciente y la segregación en la familia.
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22 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la eficacia terapéutica.
Periodo de tiempo: 24 meses
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Desarrollar y validar la estrategia preferida para un tratamiento basado en terapias de ARN, edición del genoma mediada por CRISPR/Cas9 o reposicionamiento de fármacos.
La eficacia terapéutica se evaluará mediante la transfección en células HEK293, tanto a nivel de ADN, ARN como de proteína, y el enfoque más eficaz se probará en paralelo en organoides retinianos 3D, para evaluar en modelos más relevantes su capacidad para rescatar el defecto de empalme y mejorar las alteraciones morfológicas específicas de la enfermedad.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Otro número de subvención/financiamiento: PNRR)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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